3,7-二胺基吩噻嗪类化合物的声动力活性及构效关系研究

Sonodynamic therapy (SDT) has potential value for cancer treatment in clinical application. The research on sonosensitizers is very important for SDT. Looking for the sonosensitizers with small side effects and good sonodynamic activity is the key for the clinical use of SDT. At present, the chemical structure modification of photosensitizers is an important way to design and develop the sonosensitizers. The results of previous work confirm that phenothiazinium compounds have sonodynamic activity, which demonstrates that phenothiazinium compounds are potential to be used as sonosensitizers for SDT and it is necessary to research further scientifically. On the basis of the previous research results, series of symmetric and asymmetric 3,7-diaminophenothiazinium compounds will be prepared with the structure of methylene blue as reference. The influence of electron-donating groups and electron-withdrawing groups binding at benzene ring and N at the positions C3 and C7 of phenothiazine on the antitumor activities against sercoma 180 cells in vitro under ultrasonic irradiation will be investigated. The influence of different substituents on the amount and kinds of reactive oxygen species will be studied. These results will provide theory basis for the select and design of phenothiazinium sonosensitizers with good sonodynamic effect. The implementation of this project will play an important role to study the phenothiazinium sonosensitizers further and promote their clinical applications.

声动力疗法在肿瘤治疗方面具有潜在的临床应用价值。声敏剂的研究是声动力疗法研究中的重要组成部分。寻找毒副作用小、声敏效果好的声敏剂是声动力疗法应用于临床的关键。目前，对光敏剂进行结构修饰与改造是设计与开发声敏剂的一条重要途径。前期研究工作已证实吩噻嗪类化合物具有声动力活性，预示吩噻嗪类化合物可能作为声敏剂应用于声动力治疗，有必要对其进行深入系统的研究。因此，本项目依据前期研究结果，以亚甲蓝结构为借鉴，拟合成系列对称和非对称3,7-二胺基吩噻嗪类化合物，以S180肿瘤细胞为研究对象，考察在超声作用下吩噻嗪类化合物苯环上以及C3位和C7位N上引入的供电子基团和吸电子基团对S180细胞增殖的抑制作用的影响，考察取代基的不同对产生活性氧的量及活性氧种类的影响，进而为筛选和设计声动力效应好的吩噻嗪类声敏剂提供理论依据。本项目的顺利实施将为进一步进行吩噻嗪类声敏剂深入研究及推动其临床应用发挥重要作用。

声动力疗法在肿瘤治疗方面具有潜在的临床应用价值。声敏剂的研究是声动力疗法研究中的重要组成部分。寻找毒副作用小、声敏效果好的声敏剂是声动力疗法应用于临床的关键。目前，对光敏剂进行结构修饰与改造是设计与开发声敏剂的一条重要途径。前期研究工作已证实吩噻嗪类化合物具有声动力活性，预示吩噻嗪类化合物可能作为声敏剂应用于声动力治疗，有必要对其进行深入系统的研究。因此，本项目依据前期研究结果，以亚甲蓝结构为借鉴，合成了系列3,7-二胺基吩噻嗪类化合物，以蛋白质、K562细胞及大肠杆菌为研究对象，考察了合成的系列3,7-二胺基吩噻嗪类化合物的声动力活性。结果表明，在3,7-二胺基吩噻嗪类化合物C3位和C7位N上碳链的延长以及引入苯基和环己烷基均能够增强3,7-二胺基吩噻嗪类化合物的声动力活性。其声动力活性增强的原因是3,7-二胺基吩噻嗪类化合物C3位和C7位N上碳链的延长以及引入苯基和环己烷基均能够增强化合物的脂溶性，导致细胞摄取药物的摄取率增加以及该化合物在超声作用下产生活性氧能力增强的综合作用。本项目的研究结果将为筛选和设计声动力效应好的吩噻嗪类声敏剂提供理论依据，将为进一步进行吩噻嗪类声敏剂深入研究及推动其临床应用发挥重要作用。