微流动环境调控肥大细胞钙信号和白三烯分泌的动力学研究

Mast cells (MCs) play an important role in the immune system. Through connective tissues, mechanical stimuli induce intracellular calcium signal and bio- mediators release, affect MCs' microenvironment and lead to biological effect. Combining mathematical, mechanical and biological approaches, this study focuses on MCs' calcium signal and LTC4 release modulated by micro-flow environment, explores signaling pathways in MCs response to mechanical stimuli. First, mathematical modeling and simulation of interstitial flow field around in-vivo MCs will be utilized to obtain flow velocity, LTC4 gradient and shear stress on the surface of MCs under normal and mechanical stimuli conditions, respectively. Second, in vitro measurement and control device will be set up to experimentally investigate the dynamics of calcium signal and LTC4 release in response to shear stress and LTC4 stimuli. Finally, a dynamic model for calcium signal and LTC4 release in in-vitro MCs will be developed. This dynamic model will be combined with an in-vivo MCs network dynamic model to quantitatively analyze calcium signal and LTC4 release induced by micro-flow. This study will facilitate our understanding of the important role of micro-flow environment in the mechanotransduction process in MCs response to environmental mechanical stimuli.

肥大细胞在免疫等生理过程中起着重要作用。力学刺激通过周围组织影响组织液流动诱发肥大细胞内钙响应和生物活性物质释放，影响周围微环境并产生一系列生物学效应。本项目以微流动环境调控肥大细胞钙响应和LTC4释放为切入点，结合数学、力学和细胞生物学实验技术，探索肥大细胞对外界力学刺激应答的途径：(1)运用数学力学建模对在体肥大细胞的微流动环境进行数值仿真，获得正常对照和力学刺激下组织液流速、LTC4浓度分布和肥大细胞承受的剪应力；(2)设计和构建离体肥大细胞微流动环境的控制系统，实验研究剪应力和LTC4单独或联合调控肥大细胞钙信号和LTC4释放的动力学规律；(3)建立离体肥大细胞钙响应和LTC4释放的动力学数学模型，并将此模型整合到在体肥大细胞的网络动力学数学模型中，定量分析微流动调控肥大细胞钙信号和LTC4分泌的规律。本研究将有助于理解微流动环境在肥大细胞响应外界力学刺激中的重要介导作用。

肥大细胞(Mast cells, MCs)在免疫、循环和神经等生理系统调节中起着十分重要的作用。肥大细胞主要分布于内外环境交界的组织，如皮肤、呼吸道、胃肠等结缔组织和粘膜界面组织，因而经常受到力学因子的刺激。力学刺激会影响到肥大细胞的微环境的变化，从而直接或间接引起附近肥大细胞响应，激发人体的免疫体系，增强自愈能力。.本项目综合运用动力学和细胞分子生物学试验方法，研究机械刺激引起肥大细胞钙响应和生物活性物质释放的动力学过程，分析肥大细胞释放介质对组织微环境的影响以及引起的一系列生物学效应。项目组成员依靠合作单位的实验平台开展细胞生物学研究，发现剪切力等力学刺激可引起肥大细胞钙响应和脱颗粒释放介质，颗粒中的组胺可以扩张毛细血管以及激活神经末梢，进而产生一系列生物学效应。根据实验的结果建立了描述力学刺激下肥大细胞生物化学响应及响应信号在细胞网络间传递的数学模型，定量分析力学刺激调控肥大细胞钙信号和组胺分泌的规律，从系统学的角度揭示人体自身调整－免疫系统的作用机制，并可能解释经络的物质基础，对针灸、拔火罐、按摩等中医治疗和保健手段所产生疗效的生物学机制做出合理解释。.项目完成了预期目标，申请人以第一作者在SCI检索杂志上发表项目相关论文8篇，并受邀参加在台湾大学理论科学中心举办的International Conference on Progress in Fluid Dynamics and Simulation会议，作题目为‘A Mathematical Model for the Instigation and Transmission of Biological and Neural Signals in Response to Acupuncture’的邀请报告。同时，由于在实验过程中发现肥大细胞通过脱颗粒释放生物介质而激活附近的神经末梢，诱发神经系统产生电信息及向脊髓的传递，以此为基础申请获得了国家自然科学基金面上项目的资助（针刺穴位神经电信号启动和传递的动物实验及数学模型研究）。