胞质钙信号调控细胞凋亡的动力学机制研究

Apoptosis plays an essential role in normal development and homeostasis of tissues and organisms. Deregulated apoptosis has been implicated in pathogenesis of many critical diseases. Increasing biological evidence indicates that abnormal elevation of cytosolic Ca2+ is a crucial pro-apoptosis factor. However, the current knowledge on this topic is largely descriptive, and a systematic view and the quantitative analysis about the mechanism how the calcium signal integrates into the complex apoptosis networks are still lacking. In this project, based on analysis of experimental data, we will construct a Ca2+-mediated apoptosis signaling network model which is encoded using differential equations. With the model, the dynamic process how the stimulus received by the cell causes the change of concentrations of Ca2+ and apoptosis-related proteins then leads to the final apoptosis will be described quantitatively. By using the numerical simulation and nonlinear dynamic analysis, we will analyze the time series of each component in the apoptosis signaling network and discuss the effects of the amplitude, period, and duration of abnormal Ca2+ elevation on apoptosis. We will also investigate the possible intervention mechanisms on cell fate decision by discussing the stability and bifurcation behavior and their corresponding biological meaning. This project aims to unravel the detailed molecular mechanism linking cytosolic Ca2+ with apoptosis. We believe that our work will deepen the understanding of calcium signaling functions in the apoptosis and give insight into the diagnosis and therapy of Ca2+-associated diseases.

细胞凋亡在生物体的发育和组织自稳态中发挥着重要作用，失调的细胞凋亡往往与许多重大疾病的发生密切相关。大量的生物学研究指出，异常提升的细胞质钙离子是促进细胞凋亡的关键因子。然而，目前对此方面的研究仅仅是描述性的，且对钙信号如何整合到复杂的细胞凋亡网络中缺乏定量的分析及系统的研究。本项目将在实验数据分析的基础上，创建钙信号介导的细胞凋亡网络模型，采用微分方程组定量刻画细胞从接受刺激，到影响钙离子及其相关凋亡通路中蛋白浓度变化，从而导致凋亡的动力学过程。利用数值模拟和非线性动力学的方法，分析凋亡网络系统中各组分的时间序列以及异常提升的钙离子的幅度、周期和持续时间对细胞凋亡的影响，揭示钙信号调控细胞凋亡的详细分子机制；分析系统稳定性和分岔行为，给出其所对应的生物学意义，并研究可能的干预措施对细胞命运的影响。本项目将加深人们对钙离子调控细胞凋亡功能的理解，为相关疾病的诊断和治疗提供思路。

细胞凋亡在生物体的发育和组织自稳态中发挥着重要作用，异常的细胞凋亡往往与许多重大疾病的发生密切相关。钙离子在调控细胞凋亡方面起着至关重要的作用，然而人们对其分子机制尚不清楚。本项目围绕钙信号介导的细胞凋亡网络，构建了一系列生物物理模型，深入系统地研究了钙离子在细胞凋亡中的调控作用。取得的主要结果包括：1. 改进了两个经典的钙振荡模型，创建了一个新的钙振荡模型，所得结果与最新实验测量吻合很好，而且可使单个钙振荡模型呈现多种钙信号编码方式。2. 通过比较生物学家提出的关于Bcl-2蛋白家族成员之间相互作用的3种模式的稳态特性，认为统一模式可能是细胞使用最多的一种模式，从理论分析的角度为解决这一重要的争议问题提供了思路。3. 首次对凋亡体的组装过程进行了理论方面的全面分析，并得到了可供实验验证的最优组装途径。4. 基于我们最新发表的模型结果，结合大量实验观测，提出了“内质网与线粒体之间距离的减少会通过增强的钙信号引发阿尔茨海默症”的假说，为更全面地了解该病的发病机制提供了新的视角。5. 通过创建钙离子调控细胞凋亡的信号网络模型，证明钙信号主要以调幅而非调频的形式控制细胞凋亡，且详细阐明了该网络中各物质的动力学变化，找到了影响网络信号传导的关键因素。通过该项目的资助，目前已有11篇文章发表在重要的专业杂志和综合性期刊。本项目对于阐明复杂生命现象背后的数理规律、促进交叉学科的发展有积极的意义。