Gankyrin介导的4EBP1泛素化降解参与大肠癌致病的实验研究

4EBP1的活性受抑制将促进大肠癌进展，但目前关于4EBP1活性调节机制的研究较少，尚未发现除磷酸化以外的其他翻译后修饰方式对4EBP1活性具有调节作用。近期，我们发现，4EBP1与Gankyrin在大肠癌细胞中存在共定位；在大肠癌中存在泛素化4EBP1和Gankyrin-4EBP1聚合体；静默Gankyrin基因可抑制4EBP1泛素化降解，并显著抑制细胞增殖、诱导凋亡。由此，我们设想，泛素化是调节4EBP1活性的重要方式，Gankyrin可能介导4EBP1的泛素化降解，抑制这一环节可能有助于防治大肠癌。因此，本项目将在以往工作基础上进一步确证Gankyrin介导的4EBP1泛素化降解，并着力探讨这一过程在大肠癌致病机理中的作用，以及作为治疗靶点的可能性。其实施将有助于阐释Gankyrin对4EBP1蛋白活性的调节机制，对于大肠癌的发生发展机理探讨、以及分子靶向治疗等均具有重要意义。

4E-BP1 是mTOR信号通路的重要组成分子，其活性受抑制将促进大肠癌进展，但目前关于4E-BP1活性调节机制的研究较少。我们当前的研究结果表明，4E-BP1在人大肠癌的致病机理以及靶向治疗中发挥重要作用；Gankyrin是Psmc4的结合蛋白，后者是26S蛋白酶体的主要组分之一；Gankyrin是调节4E-BP1活性的重要分子，对4E-BP1的泛素化和磷酸化兼具调节作用；4E-BP1与Gankyrin在大肠癌细胞中存在共定位；在大肠癌中存在泛素化4E-BP1和Gankyrin-4EBP1聚合体；静默Gankyrin基因可抑制4E-BP1泛素化降解，并显著抑制细胞增殖、诱导凋亡；4E-BP1磷酸化可能是其泛素化降解的必要条件；Gankyrin可能通过信号通路调节4E-BP1磷酸化。上述研究结果提示，Gankyrin可介导4E-BP1的磷酸化和泛素化降解，抑制这一环节有助于抑制大肠癌。本研究对于阐释Gankyrin对4E-BP1活性的调节机制，大肠癌的发生发展机理探讨，以及分子靶向治疗等具有一定意义。