采用同心轴电纺丝构建的可降解复合材料缓释载体局部缓释雷帕霉素与替莫唑胺在实验性胶质瘤中的作用观察

Chemotherapy is the fundamental treatment for many kinds of tumors, but plays a little role in therapy of glioma due to the blood-brain barrier. For this reason, local chemotherapy with biodegradable implant in the post-operation tumor cavity is a promising therapeutic pattern. Based on our preliminary study of temozolomide(TMZ) controlled releasing local chemotherapy, we plan to establish a combined biodegradable drug releasing system with synthetic polymer. As rapamycin has attracted much attention due to its fine anti-tumor activity recently, we attempt to encapsulate the rapamycin and TMZ in biodegradable poly－propylene carbonate(PPC) ultrafine nanofibers through co-axial electrospinning to achieve controlled release simultaneously. The rapamycin has the effect of inducing autophagy to cause cell death and anti-angiogenesis to normalize the vascularity and decrease the edema caused by local use of TMZ. Rapamycin can also enhance tumor chemosensitivity to the TMZ by downregulation of NDRG1, which can bound and stabilize the MGMT. In this study, we will investigate the proper parameters of the sustained release wafer, such as manufacturing conditions, drugs loading rates, rapamycin/TMZ ratio and releasing duration for local therapy against glioma with the combination of rapamycin and TMZ.

胶质瘤是发病率最高的中枢神经系统原发肿瘤，但是其治疗却相当困难。化学治疗作为手术切除的必要补充，在全身多种肿瘤都展示了明确的有效性，近期雷帕霉素对胶质瘤的抑制作用备受关注，但在胶质瘤的治疗中由于血脑屏障和全身应用毒副作用大的限制并未完全发挥重要作用。而在手术后术腔局部用膜片缓释化疗药物成为有希望的治疗模式。本研究在我们替莫唑胺局部缓释治疗前期工作的基础上，提出将新型人工合成高分子材料及天然高分子聚合物结合，应用同轴射流静电纺丝技术构建复合材料多药联合缓释载体，以PPC为壳层材料包裹雷帕霉素与替莫唑胺，使之能同时稳定释放雷帕霉素和替莫唑胺。雷帕霉素可诱导胶质瘤细胞自噬，并可抗血管生成以及降低MGMT活性，既增加替莫唑胺敏感性又降低由局部应用所致的脑组织水肿，提高缓释体系的效能和安全性。观察二者局部联合应用于胶质瘤治疗的效果，明确制作条件，合适的药物释放曲线，药物配比和释放时间等技术细节。

本研究应用同轴射流静电纺丝技术构建复合材料多药缓释载体，实现胶质瘤术腔局部缓释化疗。课题探讨了聚碳酸亚丙酯作为壳层材料，壳聚糖为芯层材料，以同轴电纺丝技术制作多药联合缓释系统，同时验证了该体系在体外实验和动物模型的效果。根据实验中发现的问题，在功能化纺丝方向做了探索，使纺丝的物理特性更适用于局部瘤腔锚定的需要，并观察纺丝直径以及孔隙率对干细胞增殖、分化和迁移的影响，有望改变肿瘤局部微环境以提高缓释体系抗肿瘤效果。.本研究的主要结果：.1.采用同轴电纺丝技术成功制作搭载替莫唑胺和雷帕霉素的PPC-壳聚糖复合材料缓释系统，确定制作参数。通过透射电镜验证该纳米级缓释体系具有纤维壳-芯结构。.2.通过优化电压，流速等制作工艺，使纺丝形态均一，载药量及包封率高，缓释曲线显示无前期突释现象，释放平稳，达到优化药物缓释目的。.3.载有替莫唑胺和雷帕霉素的缓释体系采用双药联合，多靶点协同作用于胶质瘤细胞，增加胶质瘤细胞对替莫唑胺化疗敏感性，诱导细胞自噬以及凋亡，且具有抗血管生成作用，杀伤胶质瘤细胞作用优于对照组。.4.羟基化碳纳米管功能化静电纺丝既可增加材料亲水性及机械强度，其本身又具杀伤肿瘤作用，提高缓释体系的综合抗肿瘤性能。.5.通过对PEO-PLGA/PEG混合纺丝支架降解速度，纺丝直径及孔隙率精密调控，我们发现直径较大，高孔隙率的纺丝能诱导干细胞分化且影响细胞增殖，可据此设计抗肿瘤策略。.本研究结果表明，采用同轴电纺丝技术构建PPC-壳聚糖复合缓释载体缓释雷帕霉素与替莫唑胺突破了以往单轴纺丝前期突释现象明显，单一用药治疗效果不明显，载药量不高等局限，实现多靶点，长时间治疗胶质瘤，该体系为微观结构更合理，控释性更强，负载更多治疗因子的新型缓释系统，有望在胶质瘤治疗中发挥重要作用。研究结果已发表SCI收录文章5篇，另有多篇文章处于投稿或者撰写阶段。