miRNA-126 调控胶质瘤干细胞促血管生成作用及机制研究

丰富的新生血管是胶质瘤高度侵袭和复发的重要结构基础，胶质瘤干细胞（GSCs）可始动血管新生，机制有待进一步阐明。我们前期发现，GSCs高表达的CXCR4活化可介导其促血管生成作用。但是，CXCR4在多种神经谱系细胞均有表达，针对CXCR4治疗难以实现肿瘤靶向性。为此，我们分析了GSCs中miRNAs表达谱，以探讨GSCs特异性的CXCR4上游调控机制。发现在血管发育中发挥重要作用、而在正常脑组织中不表达的miRNA-126高表达于GSCs，其靶基因含可负性调控CXCR4活化的RGS3和RGS16。因此，我们推测miRNA-126可调控GSCs促血管生成作用。本课题将探讨GSCs 的miRNA-126是否通过抑制RGS3和(或)RGS16，解除后者对CXCR4活化的抑制作用，而调控GSCs的促血管生成活性。结果可望为进一步认识胶质瘤血管生成始动机制及研发靶向GSCs抗血管治疗新策略提供依据。

按原计划完成了所有研究内容。发现趋化因子受体CXCR4调控胶质瘤干细胞（glioma stem cells, GSCs）旁分泌促血管生成作用的信号通路、上游调控分子及治疗意义，发表于J Pathol （IF:6.318）；按原计划研究内容，检测了miRNA-126对可负性调控CXCR4 活化的RGS3 和RGS16的作用，发现在GSCs中miRNA-126对二者均无直接调控作用；此外，miRNA-126对CXCR4也无直接调控作用。这提示GSCs中CXCR4的高表达不受miRNA-126调控。进而通过网站预测，结合前期芯片结果进行综合分析，鉴定出GSCs中CXCR4上游调控分子为miRNA-663，并通过荧光素酶报告技术证实此miRNA分子作用于CXCR4的CDS区，直接调控其表达。发现miRNA-126通过作用于靶基因PIK3CD而调控GSCs促血管新生作用，且miRNA-126表达量与胶质瘤组织血管丰富程度密切相关，可预测高级别胶质瘤患者预后，正在撰写论文；发现GSCs可转分化为“内皮样细胞”，提出肿瘤干细胞始动和构建肿瘤新生血管的3通路机制假说，发表于Stem Cells（IF:7.781）。所发表的2篇论文被含Nat Neurosci，Stem Cells在内的SCI期刊正面他引32次。本项目研究成果参与获得国家科技进步奖一等奖1项，参编国外专著1部。参与会议交流6次，其中大会报告3次。培养中国病理研究杰出青年奖获得者1名，全国青年岗位能手1名，博士研究生2名。