新型荧光金(I)配合物的设计、合成与抗癌机制研究

Gold(I) complexes are potential metal-based anticancer drugs targeting thioredoxin reductase (TrxR). However, The anticancer mechanism of gold(I) complexes is not very clear, and gold(I) complexes often show side effect，which limits the development of gold (I) complexes as anticancer drugs. The gold complexes with thioureas and SH-substituted natural products will to be synthesized and screened for both anticancer and fluorescence activities. The structure-activity relationship between anticancer activities and gold(I) complexes will to be analyzed. The reaction mechanism of gold(I) complexes with TrxR will to be studied through the enzyme kinetics experiments, alkylation, Western blot and molecule modeling. The tumor cells oxidation-reduction system will to be analyzed via ROS detection. The cellular distribution of gold(I) complexes and tumor cell apoptosis will to be observed through confocal microscopy and flow cytometry, The in vivo distribution of gold(I) complexes will to be detected by whole-body optical imaging system. The unique design of fluorescent and anticancer gold complexes contribute to the subsequent anticancer mechanism and development of gold (I) complexes anti-cancer drugs.

金(I)配合物是以硫氧还蛋白还原酶（TrxR）为靶标的金属抗癌药物。然而目前金(I)配合物在肿瘤细胞和动物体内作用机制尚未完全明确，并且仍存在一定的毒副作用，限制了金(I)配合物抗癌药物的发展。为此，本项目以硫脲和巯基取代天然产物为配体，合成和筛选兼具抗癌和荧光特性的金(I)配合物，并进行构效关系分析。然后针对活性金(I)配合物，利用酶抑制动力学、烷基化、western blot和分子模拟方法研究其对TrxR的抑制作用，再通过ROS检测分析金(I)配合物对肿瘤细胞氧还系统的影响。借助共聚焦荧光显微镜和流式细胞仪观察其在肿瘤细胞中的分布和对细胞凋亡的影响，借助活体荧光成像仪检测其在动物体内的靶向性分布情况。本项目将荧光特性有目的地引入抗癌药物的结构设计中，这种开创性的设计兼顾了后续抗癌机制研究，为开发TrxR靶向的金(I)配合物抗癌药物奠定重要基础。

金(I)配合物具有多变的几何构型和氧化还原态，其抗肿瘤特性近年来备受关注。本项目已合成有机膦金(I)配合物和含硫金(I)配合物两类化合物，并对其抗癌活性以及与血清白蛋白的相互作用进行研究。一方面，我们合成了一些有机瞵金(I)配合物，采用核磁、红外进行结构表征，并解析出水合三苯基膦氯金的晶体结构。重点以二苯基氯化磷为原料的反应体系进行研究，根据产物的单晶和质谱等数据推断出可能的化学反应，为后续工作做好铺垫。另一方面，我们采用三苯基磷氯金与硫脲或硫醇进行反应，得到相应的含硫金(I)配合物。同时，我们还对金(I)配合物进行了白血病细胞株的抗癌活性筛选，并通过荧光淬灭法研究金(I)配合物与血清白蛋白的相互作用研究。