含氮杂环的氮氧化物，季铵盐及路易斯酸盐直接偶联和羰基化反应的研究与应用

杂环N-氧化物在性质及反应上都显著地丰富了杂环化学，但是用于构建C-C键的反应还相当有限，即使是已成为当前研究热点的C-H键活化反应也基本上局限于芳基卤代物（或类卤物）的直接芳基化反应。为此，进一步在底物类型，反应类型以及应用等方面拓展含氮杂环的C-H键活化反应对丰富杂环的合成手段有着积极的意义。本课题拟以杂环N-氧化物与金属试剂的直接偶联为切入点，从催化体系，金属试剂及反应条件等多方面对这一C-H键活化反应进行深入研究。在此基础上，将底物由杂环N-氧化物拓展至含氮杂环的季铵盐或路易斯酸盐，并将反应类型推广至直接羰基化反应。在应用方面，将利用这些反应对一些天然产物，药物或药学活性物等的新法合成进行探索，并利用不对称直接偶联反应进行轴手性杂环N-氧化物的不对称合成。显然，本课题将拓展含氮杂环的反应及研究，对丰富杂环的合成、C-H键的直接偶联反应和羰基化反应有着重要的意义。

吡啶类含氮杂环为典型的缺电子杂环，很难通过常见的亲电取代反应进行碳碳键和碳杂键的衍生化。通过N-活化物，如N-氧化物，季铵盐进行C―H键活化，选择性地构建构型碳碳键和碳杂键，已成为衍生化此类杂环的重要手段。在以往的报道中，这类反应多集中在钯等贵金属催化下的直接芳基化反应。值得注意的是，以往这些反应常常需要高温，特殊的膦配体，过量的N-氧化物。同时，由于脂肪族的卤代烃可对氧原子发生亲电进攻，所以烷基化一直是这类反应中极具挑战性的课题。本项目拟以杂环 N-氧化物与金属试剂的直接偶联为切入点，从催化体系，金属试剂及反应条件等多方面对这一C―H 键活化反应进行深入研究，以克服以往报道中反应条件剧烈，催化体系昂贵等缺点，特别是突破在烷基化方面的局限，从而建立反应范围广，条件温和，选择性强的氮氧化物的衍生化手段。.本项目的研究很好地实现了以上目标，通过经典的格氏试剂与杂环 N-氧化物的反应，建立了以下无需过渡金属催化的碳碳键和碳氮键的反应：（1）耐受高活性2-位C―Cl与C―Br 键的碳碳键偶联反应，为吡啶氮氧化物区域控制型衍生物建立一种方案；（2）实施了3或4-位硝基存在下吡啶氮氧化物的高化学选择性碳碳键偶联；（3）建立一种新的以2-位硝基为离去基的构建碳碳键的方法；（4）建立一种以格氏试剂与硝基作用为基础的构建碳氮键的方法。利用以上方法，对一系列吡啶类药物和活性化合物进行了新法全合成。.本项目很大程度上拓展了吡啶氮氧化物的烃基化反应，发现了两种格氏试剂与硝基的新反应。部分成果已在国际重要期刊 Org. Lett.、J. Org. Chem.、 Eur. J. Org. Chem. 等期刊上发表，其中有两篇文章被 Synfact 期刊作为亮点文章报道。