VDAC1调控PINK1线粒体自噬通路在微囊藻毒素致神经细胞损伤的作用与机制研究

Microcystin contamination seriously threatens people's health. The MC-LR is neurotoxic and it can damage nerve cells after entering the brain. Neuronal mitochondrial autophagy plays an important role in nervous system injury. However, it is unclear whether it plays a role in MC-LR-induced neuronal cell damage. We found that MC-LR can induce mitochondrial damage in nerve cells. Further studies showed that exposure to MC-LR can up-regulate the expression of PINK1, an important molecule in mitochondrial autophagy, and the change in the voltage-dependent anion-channel protein (VDAC1) monomer level of PINK1. Based on this, we hypothesize that MC-LR may cause damage to nerve cells through the PINK1 mitochondrial autophagy pathway. VDAC1 dose-dependently regulates this pathway. With the increase of MC-LR exposure, VDAC1 oligomerization forms increased, over-activating the PINK1-mediated mitochondrial autophagy pathway, resulting in neuronal cell injury. This subject intends to clarify the role of PINK1 mitochondrial in MC-LR-induced neuronal cell damage through cell and animal models, and further explore the key role of VDAC1 in it, so as to provide new evidence and ideas for further study.

微囊藻毒素污染严重威胁人群健康。微囊藻毒素重要亚型（MC-LR）具有神经毒性，进入大脑后能损伤神经细胞。神经元线粒体自噬在神经系统损伤中扮演重要角色，但不清楚是否在MC-LR致神经细胞损伤中发挥作用。我们研究发现MC-LR能引起神经细胞线粒体损伤，进一步研究发现MC-LR暴露可上调线粒体自噬重要分子PINK1表达，以及PINK1的上游调控分子电压依赖性阴离子通道蛋白（VDAC1）单体水平改变。据此我们推测：MC-LR可能通过PINK1线粒体自噬途径对神经细胞造成损伤。VDAC1剂量依赖性地调节该途径。随着MC-LR暴露增加，VDAC1寡聚化形式增多，过度激活PINK1介导的线粒体自噬通路，导致神经细胞损伤。本课题拟通过细胞和动物模型，明确PINK1介导的线粒体过度自噬在MC-LR致神经细胞中损伤的作用，并进一步探讨VDAC1在其中的关键作用，为MC-LR的神经毒性的下一步研究提供基础。

微囊藻毒素污染严重威胁人群健康。微囊藻毒素重要亚型（MC-LR）具有神经毒性，进入大脑后能损伤神经细胞。神经元线粒体自噬在神经系统损伤中扮演重要角色，但不清楚是否在MC-LR致神经细胞损伤中发挥作用。我们建立了微囊藻毒素-LR（MC-LR）暴露大鼠海马神经元和神经细胞损伤的体内体外模型。进一步发现MC-LR诱导大鼠和PC12细胞内线粒体自噬的激活。在探索MC-LR诱导神经细胞线粒体自噬的分子机制中，我们发PINK1/Parkin 蛋白分子表达水平升高，提示MC-LR可能通过PINK1/Parkin 诱导线粒体自噬。同时我们还发现PINK1/Parkin上游分子VDCA1的激活，这可能是其发挥作用的靶点。本研究已获得的实验结果及拟继续进行的研究工作，能够为更全面理解MC-LR致神经细胞损伤的分子机制提供线索。.此外，我们基于人群样本的研究工作，揭示了孕期微囊藻毒素暴露影响新生儿神经发育的相关人群依据，为后续研究提供了重要信息。.同时，在建立的SD大鼠动物模型中，我们探索性的发现了微囊藻毒素通过破坏骨代谢和骨免疫平衡，从而诱导发育期大鼠骨丢失，且在低剂量下的丢失作用更为明显。这为能够全面了解微囊藻毒素的毒性作用提供了新的线索。