基于反应性弹性体微球的可注射高韧性水凝胶的研究

Injectable hydrogels have attracted much attention in the field of biomaterials and clinical medicine due to their injectability in vivo by minimally invasive surgery, which can relieve the patients’ pain. However, common synthetic hydrogels are brittle. Their mechanical properties are quite different from human tissues, leading to the instability in vivo, which greatly limits their scope of applications. In this project, we propose a simple method for the preparation of injectable hydrogels with high toughness. Reactive elastomeric microspheres can be first synthesized by emulsion polymerization. Then hydrogels could be prepared in situ through the “click” reaction between the reactive groups on the surface of the microspheres and the multifunctional water soluble polymer. The “click” reaction could be carried out in vivo under physiological conditions after rapidly injecting the mixture of hydrogel precursors. The external force can be absorbed by the sliding of the chain segment between the crosslinkages in the microspheres before the break of the hydrogel framework, and the mechanical properties of the elastomeric microspheres can be expressed on the macroscopic materials through the water soluble polymeric chains connected to the microspheres, resulting in hydrogels with improved toughness. The mechanical properties of the hydrogels can be regulated in a wide range by adjusting the preparation conditions of the reactive microspheres and hydrogels. Employing orthogonal experimental design, several tough and injectable hydrogels with mechanical properties similar to different human tissues can be obtained, to meet a variety of potential applications.

可注射水凝胶由于能够通过微创注入体内成型，避免外科手术植入所带来的痛苦，在生物材料和临床医学领域都受到了广泛的关注。但是普通的人工合成水凝胶材料存在脆性的问题，与人体组织的力学性能差异较大，在体内不稳定，限制了其应用范围。本项目提出一种简易制备可注射高韧性水凝胶的新方法。采用无皂乳液聚合合成反应性弹性体微球，通过微球表面的反应性基团与多官能度水溶性高分子的“点击”反应制备水凝胶。这种“点击”反应能够在体内生理条件下快速进行，使水凝胶具备可注射性。当外力作用于水凝胶时，在凝胶骨架断裂之前，通过微球内交联点间处于高弹态链段间的滑动产生形变，吸收外力作用，经与之相连的高分子链将弹性体微球的力学性能表达在水凝胶宏观材料上，增加水凝胶的韧性。调节水凝胶的制备条件，在较大范围内调控其力学性能。采用正交实验法优化制备条件，获得多种力学性能接近于不同人体组织的高韧性可注射水凝胶，满足多样化的潜在应用需求。

水凝胶是具有三维网状结构的亲水性聚合物吸收大量水分溶胀而形成的一种多孔软物质，水是生命体的主要组成成分，大多数生命体组织都是由含水的软物质组成，水凝胶与生命体组织相似的性质使其在生物医学领域有着很好的应用前景。传统的水凝胶材料存在脆性的问题，与人体组织的力学性能差异较大，在体内不稳定，限制了其应用范围。本项目提出了一种提高水凝胶韧性的新理论，以多官能度弹性体微球为交联点，构建可注射水凝胶，水凝胶网络中的弹性体微球不仅提供了多个交联点，起到普通微纳米粒子增强的效果，还可以通过微球内交联点间处于高弹态链段间的滑动，在水凝胶骨架断裂之前发生形变吸收外力作用，经与之相连的水溶性高分子链将弹性体微球的力学性能表达在水凝胶宏观材料上，提高水凝胶的韧性，为构建具有优良力学性能的可植入水凝胶生物医用材料提供了新思路。聚乙二醇是经国家食品药品监督管理局认证可用于体内的高分子材料，基于聚乙二醇的水凝胶是一种具有广阔应用前景的生物医用材料。本项目中，我们发现并运用了全新的端羧基酯交换机理，将三乙二醇、大分子量聚乙二醇、丁二酸和巯基丁二酸共聚合成了高分子量可降解两亲性聚乙二醇衍生物，克服了传统的聚酯合成方法难以实现大分子二醇单体聚合的难题。通过疏水嵌段在水中的自组装获得弹性体微球，通过巯基的氧化交联，制备以弹性微球为交联点的可注射聚乙二醇水凝胶。该水凝胶可以通过微球中处于高弹态的疏水链段间的滑移来耗散能量，表现出良好的韧性，而且其力学性能可以通过改变原料的组成和配比进行调控。由于疏水链间的滑移是可逆的，因此水凝胶还表现出良好的自回复性和抗疲劳性能。小角X射线散射结果表明水凝胶中微球的平均间距约为22纳米，高弹态疏水链间的滑移表现为弹性体微球的形变。此外，完全的聚乙二醇组分赋予水凝胶良好的细胞相容性和血液相容性。因此，该聚乙二醇韧性水凝胶有望应用于生物医药和组织工程领域。