稀土催化多官能度水溶性聚醚酯的“一锅”缩聚合成及其“点击”凝胶化研究

The hydrogels formed by "click" crosslinking have excellent properties due to their uniform microstructures. The design and synthesis of multifunctional "clickable" precursor is the key point to prepare high performance "click" hydrogel.In this proposal, we are going to explore a facile synthetic route to prepare multifunctional poly(ethylene glycol) based hydrogel precursor by "one pot" polycondensation. A series of rare-earth metal triflates will be employed as catalysts for the polycondensation between poly(ethylene glycol) dihydroxyl and mercaptosuccinic acid (or maleic anhydride) under moderate temperature. The catalytic activity of rare-earth metal triflates and the stabillity of "clickable" groups during the polycondensation process will be evaluated in detail. High molecular weight water-soluble poly(ether-ester)s containing numerous "clickable" groups could be prepared in a large scale with low cost under proper polymerization conditions using high active catalyst. Then the "in situ" hydrogelation will proceed through high efficient thiol-ene "click" reaction after mixing the aqueous solution of two precursors, which is expected to give injectable and biodegradable hydrogels with uniform microstructures. The resultant hydrogel and the hydrogelation process are both biocompatible.

通过"点击"化学交联而形成的水凝胶由于较规整的微结构，因而具有很好的性能。多官能度可"点击"前驱体的设计与合成是制备高性能"点击"水凝胶的关键。本项目拟探索一种通过直接缩合聚合，得到多官能度可"点击"水凝胶前驱体的简易合成方法。研究多种三氟甲基磺酸稀土盐在较低温度下催化两端羟基聚乙二醇与硫代苹果酸（或马来酸酐）缩合聚合的活性，考察巯基和双键在缩聚条件下的稳定性，筛选出高活性的稀土元素种类，优化聚合条件，通过"一锅"缩聚反应合成具有高分子量,含多个巯基或双键官能团的水溶性脂肪族聚醚酯。该合成方法具有简单易行、低成本、可规模化等优点。将两种分别含巯基和双键的聚醚酯水溶液在适当条件下按官能团等摩尔比混合，以期通过硫烯"点击"反应，快速原位交联,制备具有规整微结构，并可降解的水凝胶。水凝胶材料和凝胶化过程都具有良好的生物相容性。

聚乙二醇（PEG）具有良好的水溶性、低毒性、无免疫原性，是经FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。但是普通的线形PEG只有2个可修饰的端基，限制了其进一步化学修饰，以满足多种复杂临床需求的潜力。本项目负责人在国家自然科学基金的资助下，开展了反应性多官能度PEG衍生物合成的方法学研究，采用双羟基寡聚乙二醇（OEG）为大分子二醇单体，分别以苹果酸、马来酸、硫代苹果酸、二硫二丙酸等为官能化二酸单体，在选择性催化剂三氟甲磺酸稀土的催化下，无需对官能团进行保护，通过“一锅”缩聚法规模化地合成了多种线形PEG衍生物，具有一定分子量，含有多个可反应官能团，并且能够完全生物降解。以马来酸和硫代苹果酸为单体合成的多官能度PEG衍生物水溶液，在生理条件下混合，能够经巯－烯“点击”反应迅速凝胶化，是一种可注射化学交联PEG水凝胶，具有较高的力学强度、良好的生物相容性以及可控的降解速度。我们探索了这种可注射PEG水凝胶用于术后肠粘连防治的性能。通过调控缩聚单体的比例，可以控制缩聚物的端基为羟基，能够在三氟甲磺酸稀土的催化下进一步引发己内酯的开环聚合。这样使用单一的三氟甲磺酸稀土催化剂，通过“一锅两步”的缩合聚合－开环聚合联用，合成了含聚己内酯嵌段的多官能度PEG衍生物，能够分散疏水性药物，通过生理条件下的巯－烯“点击”反应制备了载药可注射PEG水凝胶，用于难溶性抗癌药物的定向输送。利用含多个双键和巯基的PEG衍生物，通过层层巯－烯“点击”反应在不规则表面构建了厚度可控的PEG水凝胶薄膜，在医疗器械的表面改性领域具有应用前景。