非特异性精神发育迟滞相关基因的研究

There is a higher incidence of mentalretardation patients in Qinba region of China, more than 2/3 of them(patients) are non-specific mental retardation (NSMR) whose pathogenesis still is unknown. Substation (our previous)research work indicated that the genetic variants play an important role.Unfortunately, most of causal genes and its mutations aren't the major causes of Qinba region population. Our previous research work also mapped a positive chromosome region，Xq23, that has an association with NSMR of this area. This reults suggested that one or more genetic factors locate in this region. In present proposal, we aim to determine the candidate NSMR genes by targeted exome sequencing test with some typic pedigrees of NSMR, and then further validte with the random case-control sample. The potential biological function and its pathogenicity of will be evaluated by current getatable available bioinformatic resources data and softwares Our work will make a solid foundation for NSMR patients' diagnosis, correction and intervention, and preventation in the future.

陕西秦巴山区是我国精神发育迟滞的高发区，其中约2/3的非特异性精神发育迟滞(NSMR)患者病因仍不明确。现有国外报道的NSMR致病基因并非当地人群的主要致病因素，而且也没有这些突变基因的群体遗传学信息，在长期追踪研究中我们已在人类X染色体Xq23定位了一个阳性区段。本项目拟采用目标基因外显子测序方法在家系人群中搜寻该地区的NSMR致病基因，然后再利用随机人群样本进行验证，同时获得致病基因及其突变的群体遗传学信息。最后，再结合现有生物信息学技术和资源对这些致病基因及突变形式进行功能预测和致病性分析，为当地NSMR患者的诊断、矫治和预防工作奠定基础。

精神发育迟滞 (MR)是儿童和青少年常见的神经精神类疾病之一。非特异性精神发育迟滞 (NSMR)是该疾病的一个分支，智力水平明显偏低是该类患者的主要临床表征，遗传病因是该疾病的一个重要病因，但是目前仍有约1/3的遗传型NSMR患者病因仍不明确。本项目采用新一代测序技术对秦巴山区一个典型NSMR家系 (ZS2024)典型中的患者和正常对照进行的遗传变异检测，研究该家系患者的遗传学病因，同时也为更大范围的NSMR乃到MR患者遗传因研究以及将来的病因诊断等工作探索新的研究策略。结果发现有3个有害基因突变(CSRNP3 (T155G)、MTMR9(G341T)和ANK3(C49A))可能与ZS2024家系的NSMR患者有关。这三个基因没有落在我们前期研究所定位的Xq12-23区段，它们在大脑均呈现特异性表达或高表达，虽然ANK3基因与MR的关系已有报道，但本项目所发现的3个有害突变均为新的突变形式。而这些有害突变的生物学功能研究以及其与个体NSMR之间的关系研究将成为我们下一步的工作重点，通过这些研究获得有害基因突变与NSMR形成的直接证据。另外，我们对44个高频的MR有害突变在秦巴山区患者人群和随机人群中的发生情况及其分布情况研究揭示出：① 部分有害突变实质为人群层化所引起的一种多态现象；② 这些高频有害突变对秦巴山区当地MR的贡献并不大，只占到所有患者的7.7%。.这些研究工作可以为ZS2024家系中的NSMR患者找到直接的遗传学病因，同时也为当地NSMR患者乃至所有MR患者的病因学研究和其临床诊断探索新的方法和思路。