人X-连锁精神发育迟滞基因FTSJ1的结构和功能研究

Mental retardation also called Intellectual disability is a syndrome characterized by significantly impaired intellectual development or retardation and deficits in adaptive behaviors to social life. Intellectual disability syndrome widely happened in human being, the prevalence is thought to be on the order of 2-3%. Many genetic and environmental reasons can lead to mental retardation, of which the X-linked gene dysfunction is one of the most important causes. Human FTSJ1 is one of the X-linked intellectual disability genes; however the cellular function of FTSJ1 and its mechanism leading to mental retardation remains unclear. FTSJ1 is a putative RNA methyltransferase based on primary sequence alignment, and according to the unpublished data of the applier of this current proposal, FTSJ1 could catalyze the methylation of the anticodon region of two human cytosolic transfer RNAs (tRNAs). Besides FTSJ1, several other RNA methyltransferases were reported to be involved in neural cognitive diseases especially mental retardation, but the mechanism of RNA methylation and those diseases remain elusive. The current proposal will focus on FTSJ1 gene, through the study of its catalytic mechanism, crystal structure and cellular function especially in neurons; hopefully we will be able to figure out the relationship between FTSJ1 and intellectual development.

精神发育迟滞又叫智力发育障碍是指以智力发育不全或受阻和社会适应困难为主要特征的一组综合症，该疾病在人类中发病率在2-3%之间，其致病原因多种多样，其中X-连锁基因的缺陷是造成智力障碍综合症的重要原因之一。人FTSJ1就是其中一个X-连锁智力发育障碍基因，然而其功能和致病机制尚不清楚。根据蛋白质序列分析，人FTSJ1是一个核糖核酸（RNA）的核苷酸甲基化修饰酶，经过申请人前期研究工作鉴定，FTSJ1催化两种人胞质转运RNA(tRNA)反密码子环部分的核苷酸甲基化修饰。无独有偶，除FTSJ1外，还有多个RNA甲基化修饰酶功能缺陷被发现与神经认知疾病尤其是精神发育迟滞相关，然而RNA甲基化修饰与这类疾病之间的致病机理尚无相关报导。本申请拟以人FTSJ1基因作为研究对象，通过对其催化机理、三级结构和细胞内尤其是神经元内生理功能进行研究，试图初步了解tRNA甲基化酶FTSJ1与精神发育之间的关系。

目前，已完成项目预定研究计划。转移核糖核酸（transfer RNA, tRNA）是细胞中参与蛋白质合成的重要分子之一。tRNA上的核苷酸存在广泛修饰，这些修饰对于稳定tRNA的三级结构以及tRNA在细胞内发挥功能起着重要作用，与人类疾病息息相关。精神发育迟滞，又名智力发育障碍，是指以智力发育不全或受阻和社会适应困难为主要特征的一组综合症，该疾病在人类中广泛发生，发病率约为2-3%，且其致病原因多种多样，其中X-连锁基因的突变或缺失是造成遗传性智力障碍综合症的重要原因之一。人ftsj1就是其中一个X-连锁智力发育障碍基因，然而其功能和致病机制尚不清楚。我们研究发现，FTSJ1是tRNA的第32和34位Xm甲基修饰酶；在对FTSJ1的催化机制和细胞内功能进一步研究中，我们发现FTSJ1缺失所引起的tRNA修饰缺陷会通过部分密码子的翻译调控进一步影响细胞功能，为相关疾病的发生提供了部分基础研究的依据。除FTSJ1外，还有多个tRNA甲基化修饰酶的缺陷被发现与神经认知疾病尤其是精神发育迟滞相关。为了进一步了解tRNA甲基化修饰与智力发育障碍之间的关联，我们同时也对人源另一个可引起智力发育障碍的RNA:m5C甲基化酶家族成员的功能和生化性质进行了探索，并取得了很好的研究结果。以上研究结果以第一作者或通讯作者发表标注资助SCI研究论文4篇（NAR 3篇，JBC 1篇, 总影响因子36.4，篇均：9.1），另有1篇研究论文已投稿；并在国际知名数据库PDB上共享了8个生物大分子的三级结构信息。协助培养博士研究生6名，3人已获得博士学位。6人次获得各类学术奖项。国际合作方面，出/来访合作研究和做学术报告3人次。8人次在国内外学术会议报告8次。