非经典结晶路线制备新颖的纳米药物超结构

We plan to prepare nanocrystalline drug superstructures via a biomimetic crystallization route. This model crystallization system can help us to deepen our understanding of multistage crystalliation. Simultaneously, preparation of practically insoluble drug molecules into nanocrystalline structures can effectively enhance their bioavailability. To this end, we apply various advanced characterization methods to clarify the underlying mechanism of precursor-involved multistage crystallization. First, we use molecular interactions and necessary drug screening experiments to optimize 1-2 model drug-polyelectrolyte-solvent systems for further investigation. Afterwards, several techniques are applied together to clarify kinetic information, including the formation range of the precursor phases, their compositional change, and the mechanism of precursor transformation into nanocrystalline drug superstructures. Finally, the solubility test and preliminary cell and animal tests support the enhanced drug bioavailability of superstructures compared with their bulk counterparts. In short, we introduce a general and effective biomimetic crystallization route to design nanocrystalline drug superstructures, aiming at enhancing the bioavailability of insoluble drugs. Our experimental study also strongly supports the correctness of precursor-involved multistage crystallization route, which is essential for the controllable crystallization from the solution phase. Therefore, the success of our project sheds light on the success of rational synthesis of functional powder materials.

本课题运用仿生结晶手段制备纳米晶体药物粉体。此结晶体系可以作为模型体系，帮助我们深化对多步结晶机理的认识；同时，将药物结晶成纳米晶体超结构可以有效增加其生物可行性。为实现上述目的，本项目首先利用分子间相互作用和必要的药物筛选实验确立合适的结晶体系。然后，利用多种表征手段采集多步结晶过程中的动力学信息，包括结晶前的前驱体组分变化和纳米晶体的介观组装动力学。最终的溶解度测试和药物释放实验用来支持我们的最初设想-纳米超结构可以作为提高难溶性药物生物可行性的一种简单可行的手段。除了制备高纯度的纳米药物晶体超结构，本研究为前驱体诱导的多步结晶机理提供重要的理论依据和实验支持。考虑到多步结晶机理是最终实现溶液相可控结晶的关键，我们的课题对于溶液相制备功能性超细粉体材料亦有重要的指导意义。

在本项目的资助下，我们开展了纳米药物结晶工程方面的工作。.1）首先，我们在该基金的支持下研究了如何通过仿生矿化手段将抗肿瘤药物羟基喜树碱做成缓释药物，文章分别发表在Chem. Sci. 2015, 6, 1650-1654和Drug Delivery 2016, accepted。在Chem. Sci.的工作中，我们通过一个乳化膜装置构筑了一个动态的药物结晶装置（图3.1）。结晶出的药物纳米棒在进入反溶剂的过程中被辅料壳聚糖包覆，在动态的继续生长过程中变成类似彗星状的纳米晶体超结构。这种结构有利于提高药物释放效果。在进一步的研究工作中（Drug Delivery 2016），我们将辅料壳聚糖进行化学修饰，接枝了具有靶向作用的药物分子甲氨蝶呤。这种具有靶向作用的双药对海拉细胞具有很好的杀死作用和较小的副作用。两个工作都利用了反溶剂结晶法，提供了一种绿色的纳米药物制剂的制备手段，并取得了良好的药效。.2）我们以吲哚美辛药物晶体超结构的制备为模型体系，着重研究了仿生结晶过程的动力学控制因素及不同聚电解质添加剂的加入对多步结晶路线的影响(Cryst. Growth Des. 2016, 16, 1428-1434)。实验很好地验证了高分子参与的仿生结晶是个复杂的过程，这不仅体现在步骤多而复杂上，而且是个动力学控制的多选择过程。添加剂的存在可以诱导多步结晶过程沿着不同的路径发展。本工作对理解可控结晶有着很好的指导作用。.3）我们研究了药物在辅药表面的有序结晶(Cryst. Growth Des. 2016, 16, 4620-4626)。利用单轴取向的纳米纤维素组装体作为模板，吲哚美辛晶体可以在其表面实现取向结晶。我们研究了模板的取向度对于晶体取向的影响，并分析了药物晶体和辅药的界面相互作用。本工作首次采用纳米颗粒组装体作为辅料，丰富了辅料加工手段，也为可控药物结晶提供了方法论。