微纤维管束结晶器内聚合物包覆纳米药物晶体的可控制备

Drug nanoparticles crystallization and polymer precipitation processes both require suitable microenvironment and accurate control of supersaturation level. A novel micro hollow fiber crystallizer is proposed in this project. The synthesis of polymer coated nano drug particles can be accurately controlled through the detail investigation of mass transfer induced crystallization process. In the crystallizer, the precise control regulation on the structure distribution of micro hollow fiber bundle, fluid flow characteristics, anti-solvent induced mass transfer process and degree of supersaturation will be intensive researched. Drug nucleation and polymer precipitation mechanism can be revealed through the analysis of drug crystallization microenvironment. The nanoparticle size distribution is expected to be precisely adjusted in order to eventually synthesize polymer coated drug nanocrystal. This project is expected to provide new prospective to the nanodrug production by novel micro crystallizer, and to offer new direction for the control release research in nanoparticle drug carrier system .

纳米药物的结晶成核生长与聚合物析出包覆过程需要合适的微环境与溶液过饱和度的精确调控。本项目提出一种新型微纤维管束构成的结晶器，通过考察内外管间液液传质引导的结晶析出过程，一体化控制制备聚合物包覆的纳米药物晶体。重点研究结晶器内超微纤维管束的结构分布、流体流动特性与分溶剂引导的传质过程对溶液过饱和度的精确控制规律。拟通过解析药物结晶过程的微环境，揭示药物成核生长与聚合物析出机理，精细调控纳米晶体粒度尺寸与分布，以期最终一体化控制制备拥有聚合物包覆层的纳米药物晶体，为利用新型微结晶器连续型制备纳米药物提供新思路，并为纳米载药控释系统的研究提供新的方向。

纳米技术可用于开发纳米药物递送系统，从而改善原料药较差的水溶性以提高其体内吸收率与利用度。同时纳米药物的结晶成核生长需要合适的微环境与溶液过饱和度的精确调控。本研究通过设计新型微纤维管束结晶器（porous hollow fiber anti-solvent crystallizer，PHFAC），考察内外管间液液传质引导的结晶析出过程，一体化控制制备纳米药物晶体并研究其聚合物包覆技术。实验中重点研究结晶器内超微纤维管束的结构分布、流体流动特性与分溶剂引导的传质过程对溶液过饱和度的精确控制规律。拟通过解析药物结晶过程的微环境，揭示药物成核生机理，精细调控纳米晶体粒度尺寸与分布，以期最终一体化控制制备纳米药物晶体。本研究通过设计新型微纤维管束结晶器连续制备灰黄霉素（griseofulvin，GF）纳米药物晶体。在PHFAC装置中，去离子水作为反溶剂，从膜孔引入壳侧；溶有灰黄霉素的丙酮作为药物的良溶剂直接通入装置壳侧。当去离子水与药物溶液剧烈混合后，会导致药物在溶液中高度过饱和从而大量析出晶体，经真空过滤和冷冻干燥分离。通过改变实验条件，可以精确控制纳米微粒的粒径大小、粒径分布和形貌。在常温常压下，成功地以连续可控的方式制备了尺寸低至86.4 nm的药物纳米晶体。药物的溶出度实验结果表明，在第130分钟左右，生成的药物纳米晶体（86.4 nm）在磷酸盐缓冲液中的溶解比例为54.0%，而原药（粒径3-4 μm）溶解比例仅为12.4%。研究结果表明，在一般条件下，PHFAC方法可实现连续制备药物纳米晶体，是一种可行实用的技术。与同类方法相比，该装置的设计和内部参数比较灵活，能够在连续生产中对制备药物纳米晶体的各项参数进行相对精确的控制与调节。PHFAC方法利用内管中高度分散的中空多孔微纤维管束创造的流体微观混合环境，通过调整管束分散状态与结构分布，研究反溶剂-有机溶液的混合行为和强化方式，成功制备纳米药物晶体。同时，新型结晶器管间微孔渗出的反溶剂引导的传质过程，强化控制药物结晶成核过程，实现连续型一体化的制备纳米药物晶体，为利用新型微结晶器连续型制备纳米药物提供新思路。