组蛋白去乙酰化酶在糖尿病肾病发生中的作用研究

肾小球肥大与纤维化是糖尿病肾病（DN）的特征性病变。研究证实去乙酰化酶（HDAC）抑制剂能够广泛抑制HDAC的表达而发挥抗组织纤维化作用，表明HDAC与组织纤维化的发生密切相关。已报道的HDAC共有18种，且功能各不相同。本研究以组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰对基因表达的调控机制为基础，选择肾小球系膜细胞及糖尿病大鼠为研究对象，观察高糖及TGF-β1对系膜细胞内、血细胞及组织中各种HDAC单体表达水平以及与DN发展相关的E-cadherin、collagen1a1、FN等基因的表达变化，探讨各种HDAC表达变化与DN病理改变的关系；并利用染色质共免疫沉淀等技术探讨组蛋白去乙酰化修饰参与调控相关基因表达的机制；观察HDAC抑制剂对延缓肾脏纤维化的作用。根据研究结果评价HDAC单体及其酶活性作为早期诊断DN指标的意义，为临床上早期诊断糖尿病及延缓DN进展寻找新的治疗靶点提供理论依据。

肾小球肥大与纤维化是糖尿病肾病（DN）的特征性病变。研究证实去乙酰化酶（HDAC）抑制剂能够广泛抑制HDAC的表达而发挥抗组织纤维化作用，表明HDAC与组织纤维化的发生密切相关。已报道的HDAC共有18种，且功能各不相同。本研究以组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰对基因表达的调控机制为基础，选择肾小球系膜细胞及糖尿病大鼠为研究对象，观察高糖及TGF-β1对系膜细胞内及组织中各种HDAC单体表达水平以及组蛋白乙酰化与DN发展相关的PAI1、CTGF、FN等基因的表达变化，探讨各种HDAC及组蛋白乙酰化表达变化与DN病理改变的关系；并利用染色质共免疫沉淀等技术探讨组蛋白去乙酰化修饰参与调控相关基因表达的机制；观察HDAC抑制剂对延缓肾脏纤维化的作用。通过研究，我们在国内外首次探讨不同HDAC单体在系膜细胞细胞内的表达水平以及与糖尿病肾病的关系，为今后在临床上通过抑制HDAC单体来延缓糖尿病肾脏并发症的发展提供新的思路；第一次阐明组蛋白去乙酰化修饰对糖尿病肾病致病基因表达调控的影响机制，在国内外首次阐明通过抑制HDAC来延缓糖尿病时肾脏纤维化病变的机制，为临床上针对糖尿病肾脏并发症寻找新的治疗方向和早期诊断指标提供理论依据。