天然药物非临床药代动力学的临床转化研究及构动关系研究

The pharmacokinetic translational research from non-clinic to clinic and quantitative structure-pharmacokinetics relatinship research were were studied based on nine anthraquinone components as drug carrier. The pharmacokinetic behavior of absportion, distribution,metabolism and excretion of nine anthraquinone components were inveatigated by the form of the experiment and in silico methods. Subsquently, We used scale factor allometric model, physiological based pharmacokinetic model and multiple regression model to investigate the translational method of pharmacokinetic parameters from non-clinic to clinic of natural medicine, meanwhile, the quantitative structure-pharmacokinetic relationship were also stuied. We could forcast the clinical pharmacokinetic parameters and profiles of natural medicine in human, and then do the reasonable extrapolation of transformation for inter-species and in vivo-in vitro. The clinical estimate median effective dose, the initial dose range and safety could be estimated. We also could predicted the nine anthraquinone pharmacokinetic parameters based on the structure. The pharmacokinetic translational model of natural medicines in different species and experment in vitro help to optimize the clinical administration of the program into the simulation study promoted the natural medicine. Pharmacokinetic model with non-clinical studies transformation to clinical studies, formed a universal nature of research ideas and technical methods for the clinical development of traditional chinese medicine, and provided valuable information for the decision-making involved in the technical review of risk control to determine the parameters related.

本研究以中药蒽醌类成分为工具药，通过实验测定和In silico的方法详细研究9种蒽醌类成分的非临床（体外和动物体内）药代动力学特点。以非临床药代动力学研究结果为基础采用异速校正模型和生理药动学模型等方法进行非临床药代动力学结果向临床药代动力学结果转化的研究，同时结合药动学转化的研究结果应用多元线性回归统计模型定量分析蒽醌类成分官能团种类和数量对药代动力学参数的贡献度。探索药代动力学参数体内外及种属间的相互链接和天然药物结构类似物官能团与药动学参数之间的关系。对阐明药代动力学从非临床研究向临床研究过渡的诸多问题，揭示天然药物构动关系具有重要的现实意义。为天然药物的临床药动学试验，临床给药方案调整和天然药物结构类似物的筛选提供了理论依据和实验基础。

本研究通过实验测定和In silico的方法详细研究不同工具药的非临床（体外和动物体内）药代动力学特点。以此为基础采用异速校正模型和生理药动学模型进行非临床结果向临床药代动力学结果转化的研究，探索药代动力学参数体内外及种属间的相互链接，为药物的临床药动学试验和临床给药方案调整提供了理论依据和实验基础。异速放大模型和生理药动学模型的建立首先尝试成熟的药物，建立异速放大模型和生理药动学模型的训练集和试验集，将构建成熟的模型应用于试验药非临床药代动力学的临床转化模型中，用于估算试验药的临床药代动力学参数。本研究首次发展了大黄酸的基于药动学的生理模型，来预测人体第一次给药的药代动力学。大鼠口服大黄酸剂量分别为35，70 和 140 mg/kg，大黄酸的平均血浆药代动力学特性分别为︰ t1/2：3.2， 3.6， 4.3 h；AUC∞：69.5， 164.3 ，237.8μg /h/ml； CL/F： 503.4，426.1， 588.8 ml/h/kg。在体外，大黄酸在大鼠的细胞色素 P450酶，葡萄糖醛酸转移酶和磺基转移酶中代谢的固有清除率分别是0.6、7.8 和 5.5μl/min/mg 蛋白。大黄酸在人体内的 CYP450、 UGT 和SULT中固有清除率分别是 0.10，1.36 和 0.68μl/min/mg蛋白。大鼠的药动学和体外代谢的数据用于构造大黄酸的药动学生理模型，观察到的大鼠血浆药物浓度用PBPK模型来验证。随后，通过现有的PBPK模型得到的人体内血浆药物浓度通过人体内精确地实验数据验证。总体来看在这个研究中，PBPK模型可以整合不同来源的关键输入参数，不仅可以评估人类的药代动力学参数并预测浓度，而且可以了解某一试验药的特性。结果证明了使用计算机模拟PBPK的方法来预测在人类第一次给药前PK的实用性。在目前的研究中为了确证PBPK模型在人体上的可用性和准确性，我们测定了大黄酸三个口服剂量后的血浆药物浓度作为实验数据集。结果表明模拟的药代动力学参数可以很好的预测人体内真实的药代动力学行为。