去泛素化酶USP44在胶质瘤中的功能与分子机制研究

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。探索胶质瘤细胞增殖和侵入的分子机制是理解胶质瘤发生，控制胶质瘤恶化的重要科学问题。细胞周期的变化，特别是G2/M期检验点紊乱，是DNA破坏并导致肿瘤形成的重要原因。我们的前期工作发现，去泛素化酶USP44-一个在G2/M期检验点中发挥重要调控作用的蛋白-在胶质瘤细胞中表达上调。但是，USP44的上调是否导致胶质瘤细胞的转化，仍然是个重要的未知问题。本课题拟采用临床样本分析USP44的表达水平与脑胶质瘤恶性级别的关联性；然后，我们将采用细胞系、原代细胞和动物实验来研究USP44对胶质瘤细胞增殖与凋亡的调控作用。更进一步的，在分子机制层面，我们将寻找细胞周期关键调控蛋白中，是否存在USP44的底物；同时，进行荧光磁性纳米粒子标记的SiRNA靶向治疗的体内研究。这些工作将为判断USP44能否作为基因治疗分子靶点，奠定重要的实验和理论基础

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。细胞周期的变化,特别是 G2/M 期检验点紊乱,是 DNA 破坏并导致肿瘤形成的重要原因。本课题采用临床样 本分析 USP44 的表达水平与脑胶质瘤恶性级别的关联性;然后,采用U251、A172细胞系研究 USP44 对胶质瘤细胞增殖与凋亡的调控作用；更进一步的,在分子机制 层面,我们将寻找细胞周期关键调控蛋白中,是否存在 USP44 的底物；,最后进行动物实验，验证USP44对肿瘤形成过程的影响。我们的工作发现,去泛素化酶 USP44-一个在 G2/M 期检验点中发挥重要调控作用的蛋白-在胶质瘤细胞中的表达水平与级别正向相关；首次证实USP44定位于核仁；USP44 的下调可明显抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移及侵袭能力；降低USP44的表达后能延长胶质瘤细胞的细胞周期，USP44KD组中G2/M期细胞数目明显上升；降低USP44的表达水平后还能诱导细胞凋亡，这也是敲减后细胞增殖能力下降的原因之一；裸鼠成瘤实验显示USP44敲减后能明显抑制肿瘤的生长。本研究为进一步研究USP44基因对胶质瘤发生和进展的作用机制提供了基础。