CXCR4在肾小球疾病足细胞凋亡中的作用及其机制研究

Glomerular diseases are the leading cause of chronic kidney diseases and end-stage renal disease，characterized by podocyte injury and proteinuria. Proteinuria results from podocyte injury, leading to the dysfunction of glomerular filtration barrier. Oxidative stress has been shown to play an important role in mediating podocyte injury; however, the underlying mechanism remains elusive. Recent studies from the applicant indicate that chemokine receptor CXCR4 plays a crucial role in mediating oxidative stress-induced podocyte injury. This application proposes to further delineate the underlying mechanism. We hypothesize that oxidative stress-mediated CXCR4 activation will lead to p53 apoptosis signal activation by a β-arrestin2-dependent mechanism, which results in apoptosis of podocyte and proteinuria. To test this hypothesis, we will utilize podocyte-specific, conditional CXCR4 knockout mice to test the effect of CXCR4 ablation on p53 apoptosis signal activation, podocyte apoptosis and proteinuria. We will also evaluate the therapeutic efficacy of targeted inhibition of the CXCR4/β-arrestin2/p53 cascade by small molecule inhibitors. These studies promise to offer important insights into understanding the pathogenesis of podocyte apoptosis in glomerular diseases, as well as in designing future therapeutic strategies for preventing proteinuria and the progression of CKD.

肾小球疾病是慢性肾脏病和终末期肾病的主要病因，其主要病理特征为足细胞损伤和蛋白尿。蛋白尿发生机理主要是由于足细胞损伤导致小球滤过屏障功能丧失。氧化应激是引起足细胞损伤的一个重要原因，但其致病机制尚不清楚。申请人最近研究发现，C-X-C趋化因子4型受体(CXCR4)在调节足细胞的氧化应激损伤中起着重要的作用。本项目旨在进一步研究其作用机制。本项目提出:氧化应激激活CXCR4后，通过调节蛋白β-arrestin2，激活p53凋亡信号，从而导致足细胞凋亡和蛋白尿发生。为了验证假说，本项目将通过建立足细胞特异性CXCR4敲除小鼠等方法，研究CXCR4缺失对p53凋亡信号激活、足细胞凋亡和蛋白尿发生的影响。并将利用小分子抑制剂评估靶向抑制CXCR4/β-arrestin2/p53通路防治足细胞凋亡的有效性。本研究对阐明肾小球疾病足细胞凋亡的发生机制及制定有效防治蛋白尿和CKD进展的策略具有深远意义。

肾小球疾病是慢性肾脏病和终末期肾病的主要病因，其主要病理特征为足细胞损伤和蛋白尿。蛋白尿发生机理主要是由于足细胞损伤导致小球滤过屏障功能丧失。氧化应激是引起肾脏足细胞损伤和蛋白尿的重要病因，我们以往的研究表明 CXCR4在氧化应激诱导的足细胞损伤中起关键作用，但其作用机制不详。本项目分别采用体内及体外实验，验证SDF-1/CXCR4信号轴通过激活P53介导氧化应激诱导的足细胞凋亡；有文献报道，过表达β-catenin可上调P53的表达；我们研究发现CXCR4介导足细胞损伤和蛋白尿的机制是通过招募支架蛋白β-arrestin1形成CXCR4/β-arrestin1/Src信号转导复合物激活β-catenin信号通路；足细胞特异性删除CXCR4能抑制β-catenin信号通路，防治足细胞损伤，减少蛋白尿，改善肾小球硬化，从而延缓慢性肾脏病的进展。.我们的研究发现为CXCR4介导足细胞损伤的机制提供了重要的见解，为肾小球疾病中氧化应激诱导足细胞损伤的病理发生机制提出新理论，找到新的致病因子，有望开发新的治疗方法。利用小分子抑制剂靶向抑制CXCR4信号通路防治足细胞凋亡的思路具有新颖性和原创性。足细胞损伤所引起的肾小球疾病，其最终后果是发展至终末期肾脏病，具有很高死亡率和致残率，其治疗（透析或肾移植）的昂贵也给国家和社会造成巨大压力和负担。对足细胞损伤机制认识的深化将有助于发展新的干预策略，从而延缓慢性肾脏病的进展，降低终末期肾脏病的发生率，具有重要社会和经济意义。