Reelin蛋白对脑缺血损伤区新生神经元树突生长的影响及其机制研究

Reelin is a key protein that regulates neuronal migration, dendrite growth and synaptic transmission during cerebral development. We found transient middle cerebral artery occlusion increased reelin expression in ischemic cerebral cortex, and reelin modulates SVZ progenitor migration to maintain cerebral integration after stroke in adult rat. Adult-born neurons go through several developmental stages with distinctive physiological and morphological properties. The polarized distribution of Golgi in neurons plays a role in the development of dendrites.Dynein carries cargo into dendrites. Reelin-dab1 signaling could interact with Lis1 or Ndel1 protein to modulate the dynein-driven membrane traffic. So the proposal will fucus on that: 1. the regulation of Reelin to dendrite development, 2. the modulation of Reelin to Golgi outpost distribution and dynein-driven traffic, and 3. the Reelin signaling pathway that interact with the dynein complex component Lis1 and Ndel1 in adult-born neuron after ischemic injury.

Reelin蛋白在大脑发育过程中参与了新生神经细胞迁移、树突发育和突触传递等关键过程。申请者研究发现，成年鼠脑缺血后Reelin蛋白表达增加，并介导了其SVZ区内源性神经祖细胞向缺血损伤区的迁移。新生神经元在分化成熟的过程中经历了电生理学上和形态学上显著的变化。高尔基体在新生神经元树突的生长分支过程中发挥重要作用，Dynein是树突内分泌囊泡运输的主要马达分子，reelin信号通路可能通过Lis1和Ndel1蛋白参与树突内Dynein介导的物质运输。本项目主要研究：1、Reelin对缺血区内新生神经元成熟程度的调节；2、Reelin对新生神经元树突内高尔基体分布以及Dynein介导的物质运输的影响；3、Reelin调节Lis1和Ndel1蛋白，介导Dynein驱动的新生神经元树突的生长分支的信号通路。为脑卒中的治疗和脑功能保护提供新的理论依据。

局灶性或全脑缺血可以激发成年鼠神经祖细胞（NPC）大量再生，SVZ区增殖的内源性NPC能够迁移到缺血损伤区附近，从而替代损伤的神经元。本研究应用在体和离体实验，证实了这些新生的神经元在分化成熟的过程中经历了电生理学上和形态学上显著的变化，包括树突的生长和分支、树突棘的形成等，这些变化对缺血后新生神经元的存活、脑功能的恢复至关重要。Reelin蛋白在这一过程中发挥重要作用。结果显示，Reelin 蛋白参与了新生神经元树突内高尔基体分布以及囊泡运输的调节，从而促进新生神经元树突生长分支。其机制是Reelin 蛋白通过动力蛋白Dynein 介导了新生神经元树突内的物质运输。而Reelin-Dab1信号通路通过Lis1 和Ndel1 蛋白介导了新生神经元树突的生长分支。这些结果都提示Reelin蛋白能促进脑缺血损伤区新生神经元树突的生长，帮助脑缺血后脑功能的恢复。