组蛋白去甲基化酶LSD1调控红白血病红系细胞分化的表观遗传机制的研究

LSD1是第一个真正意义上的组蛋白去甲基化酶，为深入研究组蛋白修饰的表观遗传机制提供了新的途径。通过前期的研究，我们发现LSD1表观遗传修饰动态调控机体造血系统的发生和发展，然而LSD1组蛋白去甲基化修饰如何调控白血病细胞的功能，LSD1如何调控红白血病红系细胞分化的表观遗传机制尚不清楚。本研究利用IP、Western Blot等技术研究红白血病红系细胞分化中LSD1及其复合体蛋白表达量的变化；通过GST Pull-down技术鉴定LSD1的结合蛋白以及LSD1的蛋白结合结构域；应用RNAi干扰技术研究LSD1的功能和LSD1基因沉默对细胞转录水平的影响；利用ChIP技术对LSD1调控红白血病红系细胞分化的表观遗传机制进行研究。这将有助于进一步阐明疾病中表观遗传变化以及基因转录调控的分子机制，为基于表观遗传学机理的疾病治疗和药物开发提供理论依据。

GATA-2转录因子主要是表达造血干细胞和祖细胞(HS / pc),并协同特定转录因子GATA-1调节造血细胞的增殖和分化。然而GATA转录因子如何协同表观遗传修饰共同调控造血细胞分化过程这一机制尚不清楚。本研究表明,组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)与GATA-2结合并在红细胞的分化过程中调节GATA-2基因的表达。沉默的LSD1会增加GATA-2表达并抑制小鼠红系白血病细胞MEL和胚胎干细胞分化。此外,LSD1特异性的结合在GATA-2 1s启动子的靶基因位点,发挥组蛋白去甲基作用。同时，LSD1敲除的白血病细胞中GATA-2 1s启动子位点H3K4me2的水平也呈现上升趋势。本研究揭示了LSD1通过对GATA-2基因位点的表观遗传修饰调控红细胞分化的机制。