BDNF甲基化水平与2型糖尿病间因果关系的研究

Central nervous system exhibited a crucial role in the maintenance of glucose homeostasis, and Brain Derived Neurotropic Factor (BDNF) played a key part in that. Recent researches revealed the relationship between epigenetic status of the BDNF gene and metabolic disorders, and our previous study also suggested that methylation level of BDNF gene is positively associated with fasting serum insulin. But we still couldn’t deduce the casual relationship between methylation status and metabolic unbalance from the cross-sectional population based data. By using the existing CRISPR-Cas9 procedure, we are aiming to establish the relationship between hyper-methylation of BDNF gene and elevated risk of type 2 diabetes. This will contribute to better understanding of the etiology of type 2 diabetes and possibly pave the way for new treatment.

中枢神经系统是参与血糖稳态调节的重要组成部分，脑源性神经生长因子（BDNF）是该调控通路上的关键一环，近年来的研究提示了该基因甲基化水平与代谢性疾病间的关系，我们先期研究亦发现了其甲基化水平与空腹胰岛素水平呈正相关。但目前尚不清楚这种人群水平横断面研究中发现的相关是否存在因果关系。本课题拟通过已建立好的CRISPR-Cas9基因编辑技术，在整体动物试验中通过增加和降低BDNF基因的甲基化水平，来观察BDNF基因的甲基化程度与血糖增高和降低是否相关，这项研究是验证BDNF基因的甲基化水平升高与2型糖尿病发病风险增高间是否存在因果关系的关键试验。将为糖尿病的病因学研究提供新的思路，同时为今后治疗手段的变革提供了可能的方向。

近年来胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、(GLP-1)类似物以及GLP-1受体激动剂与葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)合剂均在2型糖尿病治疗领域展现出重要的价值。这些药物不仅具有良好的降糖作用，同时能够减少冠状动脉粥样硬化相关的心血管事件发生风险。上述药物的作用机制非常复杂，涉及身体多个器官系统，其中中枢神经系统是上述药物的重要作为靶点之一，但目前具体的机制并不清楚。详细了解中枢神经系统对于血糖代谢稳态的调控作用，有可能进一步解释糖代谢异常背后复杂的病理生理机制，并为治疗的变革提出方向。. 中枢神经系统是参与血糖稳态调节的重要组成部分，其与胰腺、肝脏等外周器官一起，维护体内葡萄糖代谢的稳态。脑源性神经生长因子（BDNF）是该调控通路上的关键一环，近年来的研究提示了该基因甲基化水平与代谢性疾病间的关系。本课题拟通增加和降低BDNF基因的甲基化水平，来观察BDNF基因的甲基化程度与血糖增高和降低是否相关，进而明确该基因甲基化水平与血糖升高之间的关系。本研究在小鼠中降低下丘脑BDNF甲基化水平后，观察到该基因低甲基化水平对于高脂条件饲养下发生糖代谢紊乱的保护性作用，同时发现在高脂饲养的肥胖小鼠中，降低BDNF甲基化水平能够部分缓解高血糖状态。研究结果显示中枢BDNF的低甲基化水平能够一定程度上降低环境因素促发高血糖状态的风险，同时通过降低高脂饲养的糖尿病小鼠中枢BDNF甲基化的水平，更够部分缓解糖代谢紊乱。该研究的结果为糖尿病的病因学研究提供新的思路，同时为今后寻找新的治疗靶点提供了依据。