PinX1新的相互作用蛋白RBM10在端粒酶和端粒调控中的作用及其在肺癌中的意义

Telomere maintenance by telomerase enabling cells immortal growth is a hallmark of cancer. Our previous studies indicated a new pathway of telomerase maintaining telomere mediated by PinX1, which was crucial for cancer cells survival. However, the underlying mechanism remains elusive. Therefore, we screened PinX1-interacting proteins by mass spectrum and identified a new PinX1-interacting protein RBM10 (RNA binding motif protein 10). RBM10 is a RNA-binding protein and is frequently mutated in lung adenocarcinoma, but its potiential role in lung cancer is still unclear. In addition, we found RBM10 localized in Cajal bodys by co-localization experiments of RBM10 and p-80 coilin (Cajal bodys marker). It was reported that telomerase localizing in Cajal bodys was an essential step for telomerase achieving to telomere. These data suggest that PinX1 interacting with RBM10 may be involved in regulating telomerase activity and telomerase transportation. Based on the new findings, we will firstly study the functions and mechanisms of PinX1 interacting with RBM10 in telomerase and telomere regulation. Next, we will explore the significance of RBM10 mutation in lung cancer. Our proposed study may not only uncover the new mechanism of telomerase regulation and the functional significance of RBM10 in lung cancer, but may also provide a new therapeutic strategy for lung cancer.

端粒酶维持端粒稳定是肿瘤细胞得以永生化的关键因素。我们前期研究表明PinX1调控端粒酶的端粒募集，并且这条PinX1依赖的端粒酶端粒募集途径对肿瘤细胞的生存至关重要，但是调控机制有待阐明。因此我们通过质谱分析筛选了PinX1相互作用蛋白，并鉴定出一个新的PinX1相互作用蛋白RBM10，RBM10属于RNA结合蛋白家族成员，在肺腺癌中检测到突变，但是意义不清楚。我们进一步研究发现RBM10能够定位于Cajal小体，端粒酶的Cajal小体定位是其移动到端粒发挥功能的必需步骤，这些研究数据提示我们PinX1和RBM10的相互作用可能参与了端粒酶活性和运输的调控。基于本项目已经取得的这些重要新发现，我们拟对PinX1和RBM10的相互作用在端粒酶、端粒调控中的功能和分子机制以及RBM10突变在肺癌中的意义展开系统深入研究。本研究将揭示RBM10在肺癌中的作用机制，为肺癌的治疗提供新靶点和新策略。

RBM10 属于含RNA 结合结构域（RNA-binding motif）蛋白家族，RBM10 能够与剪接体复合物结合参与mRNA 前体的剪接调控。研究报道通过基因组大规模平行测序在肺腺癌中检测到RBM10 体细胞突变，其突变频率为6.4%，但是RBM10 在肺癌中的作用和意义以及RBM10 突变对肺癌的影响并不完全清楚。因此，我们主要进行了RBM10在肺癌发生发展中的作用研究，及RBM10突变体的功能意义研究。通过本研究，我们证实RBM10不但具有抑制肺腺癌细胞增殖的功能，并且能够增强肺腺癌细胞对化疗药物的敏感性。我们还发现RBM10也能抑制肺腺癌细胞的迁移，RBM0可能通过调控EMT影响肺腺癌细胞的迁移能力。此外，我们分析了天津市肿瘤医院2009年-2012年进行手术的108例肺腺癌患者组织样本中RBM10的突变情况，结果鉴定出一个新的RBM10突变体（RBM10 N392S），此突变位点在我们检测样本中的突变频率为2.8%，在TCGA数据库（大部分来自于西方人群）中并没有报道肺腺癌中有此位点突变。进一步对此突变体进行功能研究发现RBM10 N392S丧失了野生型RBM10具有的抑制肺腺癌细胞增殖和迁移的能力，可能的机制初步提示是通过抑制对NUMB exon 9的剪切。我们因此在肺腺癌中鉴定出一个新的RBM10功能缺失突变体，为肺腺癌的精准治疗提供了潜在新靶点。