叶酸代谢基因多态性与神经管缺陷的关联研究及功能分析

Neural tube defects (NTDs) are common birth defects. Folate metabolism plays an important role in development of NTDs. Genetic polymorphisms related to folate metabolic pathway might influence the efficiency of folate utilization, and affect neural tube closure of embryos via nucleotide synthesis and DNA methylation. This study aims to perform fine mapping of genetic variations in MTHFR, ADA, MTR, and ALDH1A2 in Chinese Han population for potential association with NTDs. This study also aims to investigate possible interactions between different genes or between gene and environmental exposure. For selected SNPs with significant association, further studies about transcription and protein activity will be carried out to explain possible functions during NTDs occurrence and folate fortification. The results of this study should provide better understanding of NTDs and help with screening and prevention of birth defects.

神经管缺陷（NTDs）是人类出生缺陷中最常见和最严重的一组畸形。叶酸代谢在NTDs的发生发展中起重要作用。叶酸代谢相关基因的单核苷酸多态性影响机体代谢叶酸的能力，从而在核酸合成、DNA甲基化修饰等各个方面影响胎儿发育过程中神经管的闭合。本研究拟在已有工作基础上，参考其他高通量研究结果，对中国新疆地区人群（主要包括汉族和维族两个人群）中MTHFR、ADA、MTR、ALDH1A2基因区域的遗传变异进行精细作图，以探讨相关区域的遗传变异与NTDs易感性的关系；探讨不同位点或基因之间是否存在着基因-基因交互作用，分析与环境暴露因素之间可能的基因-环境交互作用；对筛选出的功能性SNPs进行相应分子机制（调控基因转录、影响酶蛋白功能等）的研究，以阐明NTDs发生及叶酸干预的可能机制。该研究将更进一步加深叶酸代谢相关基因的遗传多态性与NTDs易感性的理解，可以为出生缺陷预警和个体化干预提供更多理论依据。

神经管缺陷（NTDs）是人类出生缺陷中最常见和最严重的一组畸形。叶酸代谢在NTDs的发生发展中起重要作用。在前期研究结果的基础上，我们首先回顾了2017年1月至2020年6月间在新疆乌鲁木齐市进行叶酸利用能力遗传基因检测评估的4975名育龄期妇女的MTHFRC677T、A1298C和MTRRA66G产前检测基因分型结果，记录了检测初筛的风险结果，并进行了随访。结果发现MTHFR C677T、MTRR A66G与不良妊娠结局发生相关，而与MTHFR A1298C无关，孕期补充叶酸有利于降低不良妊娠结局和NTDs的发生率。接着我们利用Meta分析定量评价了母亲甲硫氨酸合成酶（MTR）基因A2756G位点及甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）基因A66G位点多态性与子代神经管缺陷(NTDs)的遗传风险，研究结果发现母亲MTRR基因A66G位点多态性对子代神经管缺陷具有遗传风险。母亲携带G等位基因可能是其子代发生神经管缺陷的危险因素之一。为了更深入地研究中国人群中与NTDs相关的单核苷酸多态性（SNPs）的作用，在临床资料的基础上研究NTDs与遗传背景、叶酸干预和危险因素暴露的关系;检测NTDs患儿及父母和正常儿童及父母的叶酸及其代谢物同型半胱氨酸(Hcy)、s-腺苷同型半胱氨酸(SAH)和s-腺苷蛋氨酸(SAM)的特异性生物标志物，探讨后代SNPs与NTDs的关系。结果发现NTDs儿童及其母亲的叶酸代谢标志物存在差异，总体趋势为叶酸、SAM和SAM/SAH水平降低，Hcy和SAH水平升高；SNPs的MTHFR677C>T基因是NTDs发生的危险因素，MTHFR1298A>C基因是保护因素，环境危险因素对NTDs的发生有协同作用。因此，本研究更进一步加深叶酸代谢相关基因的遗传多态性与NTDs易感性的理解，可以为出生缺陷预警和个体化干预提供更多理论依据。