Kalmanol的仿生合成研究

Kalmanol, a new diterpene isolated from the leaves of Kalmia angustifolia L, is pharmacologically active and is cardiotoxic as a consequence of its ability to increase the permeability of sodium ions inexcitable membranes as do the grayanotoxins. Kalmanol is considered as one of the most complex structures among the grayantoxins. There has no report on the total synthesis of kalmanol since its isolation and characterization in 1989. According to the biosynthetic hypothesis, we design a polyene cationic cyclization to achieve the requsite core structure of ent-kaurene, which is proposed as the biosynthesis precusor for kalmanol. The subsequent skeleton rearrangment will convert the 6/6/6/5 ring system into the 6/7/5/5 ring system to ensure the C/D ring of kalmanol. Finally, the six-membered A ring will be contracted to a five-member ring to complete the 5/8/5/5 ring system of kalmanol. With these novel skeleton rearrangements as the key transformations, kalmanol and strcuturally related natural products, such as grayanotoxin I, II and III, can be synthesized. The biomimetic strategy in this proposal not only provides an efficient route to construct theses complex diterpenoids, but also gives insights of the biosynthetic hypothesis of grayanotoxins.

Kalmanol是一种从美国南石科细叶野豌豆的叶子中分离得到一种新型的二萜类化合物，跟grayanotoxins家族其他化合物一样，具有提高钠离子渗透性并导致心脏中毒的药理活性。作为grayanotoxins家族中结构最为复杂的化合物，自1989年发现以来一直未见全合成报道。我们希望借鉴其生源物合成机制，采用碳阳离子环化反应构建kalmanol生物合成前体即对映?-贝壳杉烯骨架化合物；然后利用碳阳离子引发的骨架重排反应，将6/6/6/5环系转变为6/7/5/5环系，构建kalmanol的C/D环；最后利用六元A环缩环成五元环，实现5/8/5/5环系的构建。这种骨架重排反应不仅可以完成kalmanol的全合成，还可以建立grayanotoxins 家族中其他天然产物，包括grayanotoxin I、II与III等一系列天然产物。这些仿生合成工作将为该类复杂二萜的合成提供高效的合成路线。

Kalmanol 是由Clardy等人从美国南石科细叶野豌豆 (Kalmia angustifolia L) 的叶子中分离得到一种新型的二萜类化合物。该化合物具有独特的四环体系，并具高度氧化的B-homo-C-nor grayanoid结构特点, 即BC环异构化的grayanotoxins家族结构特点。该化合物可增强应激细胞膜的钠离子渗透性导致心脏中毒，是grayanotoxins家族最复杂的化合物之一，自其分离鉴定以来尚未见其全合成报道。与kalmanol同为对映–贝壳杉烯 (ent-kaurene) 二萜化合物的咖啡醇 (cafestol)，是从咖啡豆中分离得到的一种二萜类天然产物。在化学结构上，它含有六元并环以及[3.2.1]桥环结构，是具有保守碳骨架结构天然产物的典型代表之一，具有抗炎症、保护神经等生理活性。在启动kalmanol合成之前，我们首先对咖啡醇进行全合成研究，探索新颖的成环策略构建AB环以及CD环重排前体，完成对咖啡醇的全合成。在此基础上，我们利用碳阳离子引发的骨架重排反应，对映–贝壳杉烯6/6/6/5环系转变为6/7/5/5环系，完成kalmanol B/C/D环的构建。含多个羟基的kalmanol属于高氧化态的对映−贝壳杉烯类天然产物，受对映贝壳杉烯家族天然产物生物合成路径的启发，我们对多环天然产物构环顺序和氧化态的引入方面均做了仿生合成的尝试，并对平板酸的全合成进行了研究。这些仿生合成工作不仅为该类复杂二萜的合成提供高效的合成路线，也为kalmanol生物合成提供一种可能的猜想。