14-3-3ζ/ezrin复合物调控Rac1活化促进乳腺癌细胞迁移的分子机制

14-3-3ζ as a member of 14-3-3 family, is involved in breast cancer development and metastasis, but the exact mechanism remains unclear. Our previous study demonstrated that 14-3-3ζ interacts with ezrin to promote cell migration through cytoskeleton remodeling. Recent results showed that 14-3-3ζ promotes Rac1 activation through interaction with ezrin during breast cancer cell migration, suggesting Rac1 activation is regulated by the 14-3-3ζ/ezrin complex. The result further showed Rac1 activation regulated by the 14-3-3ζ/ezrin complex is dependent on PKA, and PKC is involved in regulating the interaction of 14-3-3ζ and ezrin. Therefore, we speculate that, during breast cancer cell migration, 14-3-3ζ interacts with PKC-activated ezrin, and anchors PKA through ezrin, which promotes breast cancer cell migration via Rac1 activation and cytoskeleton remodeling. This subject aims to elucidate the molecular mechanism for the regulation of Rac1 activity by the 14-3-3ζ/ezrin complex during breast cancer cell migration through in vivo and in vitro combined with clinical samples, which provides sufficient scientific evidence for the 14-3-3ζ/ezrin complex as the new target in targeted therapy for breast cancer metastasis.

14-3-3ζ作为14-3-3蛋白家族成员之一，已被证实参与乳腺癌的发生和转移，但具体机制尚不清楚。我们前期证实14-3-3ζ通过与ezrin相互作用调控细胞骨架重排促进细胞迁移。近期实验发现乳腺癌细胞迁移时14-3-3ζ通过与ezrin相互作用促进Rac1活化，提示14-3-3ζ与ezrin形成复合物后调控Rac1活化。实验还显示14-3-3ζ/ezrin复合物调控Rac1活性依赖PKA。此外，PKC调控14-3-3ζ与ezrin相互作用。据此假设：乳腺癌细胞迁移时，14-3-3ζ与PKC活化的ezrin相互作用并通过ezrin锚定PKA，促使Rac1活化，调控细胞骨架重排，促进乳腺癌细胞迁移。本项目拟采用体内外系统和临床样品，阐明14-3-3ζ/ezrin复合物调控Rac1活化促进乳腺癌细胞迁移的分子机制，为14-3-3ζ/ezrin复合物作为靶向治疗乳腺癌转移新靶点提供充分科学依据。

乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，在我国全身各种恶性肿瘤占7%-10%。转移仍是临床治疗失败和导致患者死亡的主要原因。因此探讨肿瘤细胞迁移的确切调控机制有助于深入了解恶性肿瘤转移过程，鉴定有意义的治疗靶标和设计合理的抗肿瘤转移药物。14-3-3ζ蛋白作为14-3-3蛋白家族成员之一，研究发现其参与调节细胞迁移相关的信号通路，但具体作用机制仍不清楚。我们前期证实14-3-3ζ通过与ezrin相互作用调控细胞骨架重排促进细胞迁移，但是两者在乳腺瘤细胞迁移中的作用及其具体分子机制仍不清楚。在此基础上，细胞模型证实14-3-3ζ与ezrin共同影响乳腺癌细胞的迁移能力， PKC能够结合ezrin，活化PKC加强14-3-3ζ和ezrin的相互作用，14-3-3ζ通过ezrin调控Rac1的活性，这个调控依赖PKA的参与。动物模型实验结果和临床标本分析结果进一步证实了14-3-3ζ，ezrin和Rac1三者关系，结果表明14-3-3和ezrin共同调控了乳腺癌转移,而rac1则可能作为组成成分参与。本项目研究为深入了解乳腺癌转移分子机制以及14-3-3ζ/ezrin复合物作为新的治疗靶标提供新思路。