研究HEF1在LKB1功能性缺失诱导的肺癌转移中作用及其调控机制

90%的肺癌患者死于肿瘤转移。研究组的前期工作发现在人类非小细胞肺癌中普遍高发的抑癌基因LKB1的功能性缺失突变显著促进肺癌转移，但其作用机制不甚清楚。本项目通过比较性分析野生型LKB1和LKB1功能性缺失的小鼠肺癌样本的基因表达谱，发现一个支架蛋白HEF1可能在LKB1下游参与了肺癌转移。目前对于HEF1在肺癌转移中的功能在国际上还未见任何报道,而且对于HEF1的基因调控机制也不清楚。因此，本项目拟围绕LKB1功能性缺失突变导致的肺癌转移这一病理过程，深入研究LKB1是如何调控HEF1的基因表达从而来调控肺癌转移的进程，揭示HEF1在肺癌转移中的潜在的重要功能，阐明HEF1促进肺癌转移的新机制，识别与鉴定肺癌转移过程中的关键分子。这一项目的开展必将深化我们对于LKB1功能性缺失突变促进肺癌转移的功能和机理的全面认识，为将来临床上肺癌的诊治提供新分子和新策略。

抑癌基因LKB1在约30%的人非小细胞肺癌中存在功能性缺失突变，我们的前期研究表明这些突变显著性地促进了肺癌进展和转移，但其作用机理尚不明确。本课题中，我们发现CRTC1-NEDD9信号通路通过上皮细胞间叶转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）这种细胞自主性调控方式赋予了肺癌细胞更高的侵袭转移能力，从而介导了LKB1缺失引起的肺癌进展和转移。LKB1通过调控共转录因子CRTC1的核质转位影响NEDD9的转录表达；NEDD9的高表达促进了KrasG12D原发性小鼠肿瘤的进展，反之，shNedd9则抑制了KrasG12D,Lkb1L/L原发性小鼠肿瘤的进展和转移；进一步的体内体外研究结果表明Nedd9的过表达促进了肺癌细胞的EMT。此外，临床样本的相关性分析结果显示NEDD9的高表达与肺癌的恶性进展和转移呈显著性正相关，提示NEDD9是潜在的肺癌转移和预后的生物学标记物。本课题的研究工作不仅揭示了抑癌基因LKB1在肺癌进展和转移中的新分子机制，而且为将来肺癌的临床治疗提供了潜在的分子靶点和治疗策略。