Neolaxiflorin B的全合成研究

Neolaxiflorin B is a diterpene compound isolated from Isodon eriocalyx ( Dunn ) Hara, and possess significant anti-tumor activities. It's compact tetracyclic ring system comprises six vicinal stereogenic centers, two of which are all-carbon quaternary centers. Although biological activities of the compound has been known for years, there are few studies of total synthesis reported. Strategically, we consider the synthesis of Neolaxiflorin B through a convergent route, which the entire molecule was split into two fragments-compound 3 and compound 4. Compound 3 was mainly obtained through Pauson-Khand reaction, and compound 4 was mainly obtained through Trost-Tsuji reaction. Finally, the synthesis of Neolaxiflorin B was completed through compound 3 and compound 4 assembled together via 12 steps. The whole strategy was concise, effective and low risk, while a higher yield of the desired product.

Neolaxiflorin B是从毛萼香茶菜的叶子中分离得到的二萜化合物，具有显著的抗肿瘤活性。Neolaxiflorin B有着紧凑的4环体系，含有6个手性中心，其中2个是季碳原子。尽管有显著的生理活性，但这个分子到目前都还没有人完成其全合成研究。在合成策略上，我们考虑采用汇聚型的合成技术，把Neolaxiflorin B拆分成两个片断-化合物3和化合物4。化合物3主要通过Pauson-khand反应获得，化合物4主要通过Trost-Tsuji反应得到。最后化合物3和化合物4再组装在一起，总的经过12步反应得到目标产物Neolaxiflorin B，这样可以降低合成风险，同时又较高收率得到目标产物。

天然产物产于自然，所具有的独特化学结构赋予了它们与特定靶点专一性结合的能力和良好的生物活性。在本项目中，我们的目标是合成天然产物Neolaxiflorin B，但更重要的是在合成过程中在其基本骨架的基础上进行结构多样性合成研究以及在对其进行定向合成过程中得到系列小分子，同时对这些小分子进行活性筛选和作用机理探究，从中发现先导化合物，减少随机合成的盲目性。在合成策略上，我们考虑采用收敛型的合成技术，把Neolaxiflorin B拆分成两个片断-化合物3和化合物4。化合物3主要通过Pauson-khand反应获得，化合物4可以通过文献报道的反应得到。把化合物3和化合物4组装在一起后，最后一步上羟甲基的反应却始终没能成功，没有得到目标产物Neolaxiflorin B。虽然没能成功合成目标分子，但是在合成的过程中，我们得到了47个结构较Neolaxiflorin B简单得多的小分子。随后对这47个小分子进行了细胞毒活性筛选，其中27个的抗肿瘤活性明显强于Neolaxiflorin B。我们又挑选了其中1个结构上最接近Neolaxiflorin B，但活性远远强于Neolaxiflorin B的化合物做了流式细胞术机理研究，并最终确定了作用机理是控制细胞周期G0/G1阶段，抑制肿瘤细胞增殖，这为我们下一步更加深入的抗肿瘤机制研究、药物分子设计奠定了基础。