TREM-1/NLRP3炎症小体正反馈环路在ALI炎症级联反应中的作用

基本信息
批准号:81670014
项目类别:面上项目
资助金额:60.00
负责人:管茶香
学科分类:
依托单位:中南大学
批准年份:2016
结题年份:2020
起止时间:2017-01-01 - 2020-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:刘绍坤,周勇,唐怡庭,刘田,万李,段佳熙,李萍,钟文静
关键词:
炎症级联反应急性肺损伤髓样细胞表达的触发受体1NLRP3炎症小体正反馈
结项摘要

In the previous studies, we found TREM-1, a membrane bound receptor, was overexpressed in lungs of acute lung injury (ALI) mice. Blocking TREM-1 reduced the expression of NLRP3 inflammasome and impaired the activity of it, thus leading to the attenuation of ALI. It indicated that a cross-talk between TREM-1 and NLRP3 might exist and play a role in promoting the inflammation cascade in ALI. In this study, we propose TREM-1 could activate NLRP3 inflammasome via DAP12/ITAM/Syk pathway; and the downstream cytokines of NLRP3 inflammasome, IL-1β and HMGB1, could regulate the expression and function of TREM-1. The interaction of TREM-1 and NLRP3 inflammasome forms a positive feedback, which contribute to the mechanism of inflammation cascade in ALI. To test our hypothesis, we will investigate: ①effect of TREM-1 on the activation of NLRP3 inflammsome and its underlying mechanism; ②effect of NLRP3 inflammasome on the function/expression of TREM-1 and its mechanism; ③effect of the positive feedback between TREM-1/NLRP3 inflammasome on inflammation cascade in ALI.

申请人在2015年结题的NSFC资助下,观察到固有免疫系统的胞膜受体TREM-1在急性肺损伤(ALI)小鼠肺内表达显著增加,而阻断TREM-1使ALI小鼠肺内胞浆模式识别受体NLRP3炎症小体的表达和活性下降,减轻ALI,提示TREM-1与NLRP3炎症小体在肺内炎症网络中存在分子对话,可能是ALI炎症失控的新机制。因此,申请人提出TREM-1激活后可能通过DAP12/ITAM/Syk通路活化NLRP3炎症小体,反之NLRP3炎症小体活化产物IL-1β和HMGB1可调控TREM-1的表达与功能,二者形成正反馈环路,导致ALI炎症级联反应。本项目拟从动物、细胞和分子水平探讨:①ALI小鼠肺内TREM-1激活对NLRP3炎症小体活化的影响及机制;②ALI小鼠肺内NLRP3炎症小体活化对TREM-1表达和功能的影响及机制;③TREM-1/NLRP3炎症小体正反馈环路在ALI炎症中的作用。

项目摘要

急性肺损伤(ALI)仍然是严重危害人类健康的急危重症,有效治疗措施不足。复杂的肺内炎症级联反应网络是ALI的重要病理特征之一。在本项目的资助下,课题组系统阐明髓样细胞表达的触发受体-1(TREM-1)和NLRP3炎症小体正反馈环路在小鼠ALI肺内炎症级联放大反应中的作用,并围绕TREM-1和NLRP3炎症小体探讨其参与ALI炎症失控的分子机制和可能的干预措施,为临床治疗ALI提供新启示。本项目开展的研究如下:①本项目首次观察阻断TREM-1受体激活可减轻脂多糖(LPS)诱导的小鼠ALI,其机制与抑制NLRP3炎症小体活化有关。直接激活TREM-1可诱导小鼠原代巨噬细胞NLRP3炎症小体的活化;而巨噬细胞NLRP3炎症小体活化后促进HMGB1和IL-18分泌,以旁/自分泌的形式上调 TREM-1表达。采用不同靶点切断TREM-1/NLRP3炎症小体正反馈环路均可减轻小鼠ALI。②进一步探讨TREM-1加重ALI机制的研究,观察到诱导糖代谢重编程参与ALI炎症级联放大反应:TREM-1受体激活可诱导巨噬细胞糖酵解,而阻断糖酵解可通过抑制NLRP3炎症小体活化,减轻小鼠ALI。③深入探讨TREM-1和NLRP3炎症小体的内源性调控机制,首次观察到环氧二十碳三烯酸(EETs)和血管活性肠肽(VIP)可抑制TREM-1的表达与NLRP3炎症小体活化,减轻LPS诱导的小鼠ALI。花生四烯酸的CYPs/COX-2代谢失稳态参与ALI炎症失控,靶向干预通过抑制NLRP3炎性小体活化治疗ALI。本项目探讨了TREM-1/NLRP3炎症小体在ALI炎症失控中的作用,进一步阐明了糖脂代谢紊乱是TREM-1/NLRP3炎症小体炎症级联放大反应的新机制,拓展了TREM-1/NLRP3炎症小体的应用范围,为ALI等炎症性疾病的治疗提供新的思路。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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