炎症小体在帕金森病神经炎症反应中作用角色的研究

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease with a high incidence in aged people and is becoming more and more common in China. Neuroinflammation lies throughout the slow-progression of PD and is generally believed to contribute to dopamine (DA) neuron degeneration, but the nature of it has not been fully understood. Our study found that the inflammasome was widely expressed in the nigrostriatal brain and their expression was also upregulated after MPTP-induced pathogenesis of PD. Deficiency of inflammasome in mice significantly inhibits MPTP-induced proliferation of activated glial cells and death of DA neuron in substantia nigra. These results indicate inflammasome-mediated inflammation might have important functions in PD degeneration. However, their exact roles and mechanisms remain largely unknown and need to be further investigated. In this project we will focus on NLRP3 and AIM2 inflammasome and utilize bone marrow transplant and conditional knockout mouse to clarify the roles of inflammasome in different nerve and peripheral immune cells during PD pathogenesis, and to further explore the likely mechanisms of inflammasome underlying PD neuroinflammation and DA neuronal degeneration. Taken together, our studies will unveil an important protein complex involved in PD degenerative pathogenesis, providing clues for the establishment of effective clinical treatments in Parkinson's disease.

帕金森病（PD）是中老年神经系统退行性疾病，在我国发病情况日趋严重。神经炎症贯穿PD退行性病变全程,被认为参与多巴胺神经元（DA）病变形成，但其作用规律依然不清。我们初步研究发现黑质纹状体脑区炎症小体在PD病理反应过程中上调表达，敲除小鼠中炎症小体分子可抑制MPTP诱导的胶质细胞增生和DA神经元死亡，提示炎症小体介导的炎症效应参与了PD发生，然而其具体角色和作用机制仍需深入阐明。在本项目中我们将以NLRP3和AIM2炎症小体类为主要研究对象，运用骨髓移植方法和条件型敲除小鼠来研究不同神经和外周免疫细胞中炎症小体在PD形成过程中的确切功能，探讨其参与PD炎症反应引起DA神经元渐行性死亡的作用机制。通过这些研究，将有望发现参与PD退行性病变过程的重要蛋白质机器，并为寻找针对该疾病新的干预途径奠定基础。

炎症小体是一种胞质多蛋白复合物，参与先天免疫炎症的发生。炎症小体在神经退行性疾病及其神经炎症反应发生过程中起着重要作用，但炎症小体包含多个家族，且相关分子众多，各炎症小体分子在其中具体角色仍有待厘清。在本项目中申请人围绕相关科学问题，通过帕金森氏病（PD）和多发性硬化症（MS）小鼠模型，分别探究了AIM2炎症小体分子和新近鉴别的炎症小体下游焦亡关键效应分子Gasdermin D (GSDMD)在神经退行性疾病神经炎症反应中的角色和作用机制。. 我们意外发现不同于其它炎症小体分子，AIM2可以抑制MPTP诱导的小鼠PD症状发生。AIM2缺陷小鼠呈现出更差的PD行为学，更严重的中脑病理改变，以及更强的神经炎症发生。条件敲除小鼠研究进一步表明，是小胶质细胞中的AIM2炎症小体分子发挥对帕金森氏病和神经炎症发生的抑制作用。因此，通过该研究，我们揭示了AIM2蛋白在帕金森氏病及其神经炎症反应发生过程中与其它炎症小体分子不一样的角色，进而丰富了我们对炎症小体蛋白功能及与PD神经炎症发生关系的认识。. GSDMD在MS中作用的研究中，我们通过模拟MS发病的实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型检测了GSDMD蛋白在小鼠多发硬化症发生前后中枢及外周免疫器官中的表达。我们发现GSDMD蛋白在EAE小鼠中枢神经系统（CNS）和外周淋巴器官中的水平和活性显著增强，并且其激活呈现出一种不同于炎症小体蛋白酶的激活作用模式。通过敲除鼠研究我们发现GSDMD在EAE的发病过程中起着重要促进作用，外周髓细胞中GSDMD缺乏可降低免疫细胞向中枢神经系统的浸润，继而抑制神经炎症和脱髓鞘的发生。此外，GSDMD缺失可降低EAE发生过程中外周淋巴器官中T细胞的活化和分化，并阻止了T细胞向中枢神经系统的浸润。注射炎症小体相关细胞因子可部分恢复GSDMD缺陷小鼠的EAE表型。最后，我们还发现GSDMD抑制剂双硫仑可以显著减轻EAE小鼠发病。综上所述，我们的研究为理解多发性硬化症发生的免疫学机理提供了新的视角，并深入解释了MS早期T细胞异常激活过程中如何受到髓系细胞的调控，以及细胞焦亡效应分子GSDMD在该过程中的关键作用。此外，我们研究也为以GSDMD为靶点的多发硬化症药物治疗提供了理论依据，特别是针对那些对于靶向炎症小体的干扰素药物不响应患者。