食源性双酪氨酸介导组织氧化损伤的分子机制及营养干预研究

In the process of food processing and storage, there are various physical and chemical factors can cause the oxidation of protein, modify of amino acids residue, lead to structural changes in protein and reduced functional properties. Dityrosine (DT) is the main source of oxidized protein products in biological system. Long-term intake of DT can lead to cell toxicity and tissue damage. The relative mechanism are not clear and need further study. The present study is carried out to examine the dose dependent and effect pathway of dietary DT on tissue oxidative damage. Moreover, the mechanism of DT effects on thyroid hormone signal pathway are studied to investigate the inhibition thyroid hormone receptors (TRs)-mediated transcriptional activity. Additionally, a series of computer aided calculation methods is applied to study the TR regulators and search the Natural Products Database to screening 5-6 ideal compounds that target TRs. Finally, confirm 1-2 food source compounds by established model in vitro and in vivo. The study has theoretical and practical significance to perfect the theory of food protein, optimization of food processing technology, and improve human health.

食品加工和贮藏过程中，各种物理、化学及生物因素极易引起氨基酸侧链修饰、多肽链断裂和蛋白质交联等氧化修饰，导致食品蛋白结构改变，影响食品营养与功能特性。双酪氨酸（Dityrosine，DT）是典型的蛋白氧化产物，长期摄食DT极易引起组织蓄积和氧化损伤，具有潜在的细胞毒性，相关作用机制目前尚未明确。本项目拟采用动物长期摄食DT建模，阐明DT引起组织氧化损伤的剂量效应和作用途径，以甲状腺素信号通路作为切入点，进一步探究DT拮抗甲状腺素受体（thyroid hormone receptors，TRs）的分子机制；通过整合已有天然化合物数据库，运用计算机辅助计算方法筛选新型食源TRs调节剂5-6种；进行细胞和动物模型验证，确定1-2种抑制DT生物毒性的食源TRs调节剂。本项目可为完善食品蛋白质营养理论，减少食品氧化蛋白的健康危害，发展膳食营养干预策略提供有价值的理论支撑。

食品加工和贮藏过程中，各种物理、化学及生物因素极易引起氨基酸侧链修饰、多肽链断裂和蛋白质交联等氧化修饰，导致食物蛋白结构改变，影响食品营养与功能特性。近年研究发现食品氧化蛋白及氨基酸氧化产物对人体健康具有潜在危害，可引起自由基升高、晚期氧化蛋白产物生成和能量代谢异常。蛋白质氧化产物在细胞累积与组织氧化损伤和功能紊乱存在密切关系。然而摄入食品氧化蛋白是否直接或间接引起组织氧化损伤，如何影响机体能量代谢，相关作用机制尚不明确。因此，进一步探明食品蛋白氧化产物危害机体健康的分子机制，制定膳食营养干预策略，对完善食品蛋白质营养理论、改进食品加工技术和提高人口健康素质具有重要的理论和实际意义。主要成果包括长期摄入OTPs和DT诱导组织氧化损伤和功能异常，引起线粒体ATP合成减少，导致能量代谢和甲状腺激素信号紊乱。DT作为OTPs的主要成分，是潜在的TRα拮抗剂，可能通过抑制PI3K/AKT信号通路影响T3对线粒体功能及氧化磷酸化的调控。DT介导的氧化还原稳态失衡、线粒体功能障碍和能量代谢紊乱是导致组织损伤的主要因素。番茄红素等功能因子可较好地维持了心肌氧化还原稳态和线粒体功能，增强复合物I和IV活性，恢复ATP合成并减少胞内脂肪酸积累，后续可应用于减少食品氧化蛋白健康危害的膳食干预策略。今后可以基于线粒体氧化还原稳态和复合体活性调节开展膳食干预成分的筛选工作，项目研究成果可为防控食源性DT的健康危害、提高人口健康素质及制定干预策略提供理论支持。