IL-17C介导滤泡辅助性T细胞分化参与特应性皮炎致病的机制研究

Atopic dermatitis (AD) is a chronic, recurrent, and inflammatory skin disease. The pathogenesis of AD is unclear. IL-17A might play an important pathogenic role in the pathogenesis of AD, and different IL-17 family members have different functions in inflammation and immune regulation. IL-17C is a cytokine secreted by epithelial cells/ keratinocytes and plays a pro-inflammatory role in psoriasis and AD. Our previous study has found that the expression of IL-17C was increased in skin lesions of AD and could promote the differentiation of CD4+T to Tfh cells in peripheral blood. Therefore，we propose a scientific hypothesis: the expression of IL-17C is increased by infection or stimulation of certain cytokines in AD, which could promote the differentiation of Tfh cells by binding to IL-17RA and IL-17RE on the surface of CD4+T cells. Tfh cells could promote the maturation and activation of B cells and production of IgE, participating the pathogenesis of AD. In this study, we attempt to investigate the mechanism of IL-17C-mediated differentiation of Tfh cells and explore the key signaling pathway of IL-17C in patients, cultured cells and animal models of atopic dermatitis. This study might provide a scientific basis for the clinical application of MOR106 (anti-IL-17C antibody).

特应性皮炎（AD）是一种慢性、反复性、炎症性疾病，其发病机制尚不明确。已有研究发现IL-17A在AD发病中具有重要的致病作用，不同的IL-17家族成员在炎症和免疫调控方面的功能不尽相同。IL-17C是由上皮细胞/角质形成细胞分泌的细胞因子，在银屑病和特应性皮炎中起促炎作用。前期研究工作中发现IL-17C在AD患者的皮损中高表达，且可以促进外周血中CD4+T细胞向Tfh细胞分化。我们提出科学假说：AD患者由于感染或相应的细胞因子刺激后导致IL-17C的水平异常升高，并通过与CD4+T细胞表面的IL-17RA和IL-17RE结合，促进Tfh细胞的分化，进而促进B细胞的成熟和活化及致病性IgE的产生，从而参与AD的发病。本课题将从患者、细胞和动物模型入手展开IL-17C在AD中介导Tfh细胞分化及其对B细胞的致病性效应的系统性研究，为MOR106（抗IL-17C抗体）的临床应用提供科学依据。

特应性皮炎是一种慢性、反复性、炎症性疾病，其发病机制尚不明确。已有研究发现IL-17A在特应性皮炎发病中具有重要的致病作用，不同的IL-17家族成员在炎症和免疫调控方面的功能不尽相同。IL-17C是由上皮细胞/角质形成细胞分泌的细胞因子，在银屑病和特应性皮炎中起促炎作用。本研究的主要内容是分析特应性皮炎患者IL-17C与外周血中Tfh细胞、B细胞亚群、血清IgE及疾病严重程度的相关性，通过体内外实验探讨IL-17C对Tfh细胞的分化及功能的影响、探索IL-17C参与Tfh细胞致病的关键信号通路和调控机制。研究中发现IL-17C在特应性皮炎患者皮肤组织中表达升高；特应性皮炎患者PBMCs中Tfh细胞比例较正常对照升高；CD19+B细胞百分比在特应性皮炎组和健康对照组中的表达无统计学差异，且与特应性皮炎的严重程度无关，PBMCs中CD19+CD24hiCD38hiB细胞百分比在特应性皮炎组和健康对照组中的表达无统计学差异；特应性皮炎组和健康对照组中IL-10的表达无显著统计学差异、BAFF在特应性皮炎组中的表达明显高于健康对照组、APRIL在特应性皮炎组和健康对照组中的表达无统计学差异；IL-17C可促进特应性皮炎患者外周血中CD4+T细胞向Tfh细胞分化；特应性皮炎组和健康对照组的CD19+B中STAT3、Erk磷酸化基线水平无明显统计学差异，在IL-21刺激后，特应性皮炎组和健康对照组的CD19+B细胞中STAT3磷酸化水平的改变有统计学差异，在CpG-B刺激后，特应性皮炎组和健康对照组的CD19+B细胞中Erk磷酸化水平的改变有统计学差异。综上所述，特应性皮炎中IL-17C促进CD4+T细胞向Tfh细胞分化，IL-21是Tfh细胞分泌的主要细胞因子，进而可能通过IL-21/STAT3信号通路影响B细胞功能参与特应性皮炎的发病。