慢性间歇缺氧活化棕色脂肪促进易损斑块形成的机制研究

Vulnerable plaque is the pathophysiological basis of acute coronary syndrome. Recent studies have shown that chronic intermittent hypoxia can increase LDL-C levels and promote the development of vulnerable plaque. Our preliminary study reveals that improving hypoxia may reduce the LDL-C level and major adverse cardiac events rate in patients with both acute coronary syndrome and obstructive sleep apnea. However, the mechanism that chronic intermittent hypoxia affects lipid metabolism and accelerates the development of vulnerable remains unclear. In order to verify the mechanism, we will 1) evaluate the relationship between obstructive sleep apnea and coronary vulnerable plaque in patients with both acute coronary syndrome and obstructive sleep apnea in a prospective cohort study using virtual histology intravascular ultrasound, to clarify the impact of chronic intermittent hypoxia on vulnerable plaque ; 2) explore that if β3-adrenoceptor agonist (CL316243) has similar effect on the apoE-/- mice as chronic intermittent hypoxia stimulus, as well as if β3-adrenoceptor antiagonist (SR59230A) could block the effect of chronic intermittent hypoxia on the apoE-/- mice, to clarify the role of norepinephrine and β3-adrenoceptor in hypoxia induced vulnerable plaque ; 3) explore that if the deletion of UCP1 gene could impact the hypoxia effects on the vulnerable plaque development using apoE-/-UCP1-/- double knockout mice, to reveal the exact role of UCP1 in hypoxia accelerating vulnerable plaque progress. The current study will clarify the relationship between obstructive sleep apnea and vulnerable plaque, reveal the exact molecular mechanism of obstructive sleep apnea promoting acute coronary syndrome, and provide essential scientific basis for searching and screening of new therapeutic targets.

易损斑块导致急性冠脉综合症。近期发现慢性间歇低氧可升高LDL-C水平、促进易损斑块进展。我们前期研究显示，改善低氧可降低阻塞性睡眠呼吸暂停患者LDL-C水平和心脏事件发生率。但是低氧促进易损斑块进展机制仍不清楚。本研究将通过1）前瞻性队列研究：采用血管内超声研究睡眠呼吸暂停与易损斑块的相关性，以阐明缺氧与易损斑块的关系；2）构建apoE-/-、LDLR-/-小鼠，采用肾上腺素能受体激动剂/抑制剂，研究激动剂对小鼠易损斑块的影响，以及抑制剂是否能阻断缺氧对小鼠易损斑块的影响，以明确肾上腺素-β3肾上腺素受体在缺氧致易损斑块中的作用；3）构建apoE-/-UCP1-/-小鼠，探讨UCP1敲除后，低氧是否促进易损斑块形成，揭示UCP1在缺氧加剧易损斑块进程中的作用。本研究将阐明阻塞性睡眠呼吸暂停致急性冠脉综合症的分子机制，为寻找和筛选新的治疗靶点提供重要的科学依据。

易损斑块（VP）是急性冠脉综合症（ACS）的病理生理基础，脂代谢异常是 VP 进展的重要因素。已有研究表明慢性间歇低氧（CIH）可升高 LDL-C 水平、促进 VP 进展。但是 CIH 如何影响脂代谢进而促进 VP 进展的机制仍不清楚。CIH 可活化交感神经系统释放去甲肾上腺素（NE），而成人棕色脂肪细胞有肾上腺素受体和解偶联蛋白 UCP1。基于此，我们假设，CIH 活化交感神经系统，作用于β3肾上腺素能受体，改变 UCP1 表达，促进脂质代谢和胆固醇合成，参与VP形成和进展。为验证上述假说，我们从临床和基础2个层面展开研究：1）OSA 与冠状动脉 VP 的关系及其对心脏事件的预测作用的在体虚拟组织学血管内超声（VH-IVUS）研究；2）CIH对脂代谢和动脉粥样硬化的影响和机制的实验研究。我们发现：1）OSA促进CAD患者VP的形成；2）VH-IVUS研究显示PAPP-A是VP的独立预测因素（OR 1.18; 95% CI 1.07–1.29, P = 0.001）；3）CAD合并中重度OSA患者血运重建率明显高于CAD合并轻度OSA患者，连续正压通气治疗（CPAP）可明显降低合并中重度OSA患者再发血运重建率。OSA是再发血运重建的独立危险因素（HR 2.13，95%CI 1.19-3.81，P=0.011）；4）CIH促进了AS斑块的不稳定性，同时上调了脂肪组织中β3肾上腺素能受体数量及其下游分子UCP1水平上调（p<0.01）；增加了肝脏内胆固醇水平（p<0.01）。5) β3肾上腺素能受体激动剂米拉贝隆延缓了AS斑块的进展，降低了脂肪组织β3肾上腺素能受体数量及UCP1的水平以及肝脏内胆固醇水平（p<0.01）。我们的研究从人、动物多层次阐明了OSA与 VP 的关系及其对心脏事件的预测作用，完善ACS的分子标志物，揭示了CIH 致VP形成和进展的可能分子机制，为更特异地针对 ACS 合并 OSA 患者寻找和筛选新的药物靶点提供重要的理论基础。