用酶激活式前体药策略促进糖酵解关键酶HK-2抑制剂靶向逆转肿瘤MDR

鉴于肿瘤细胞对糖酵解的高度依赖性及各多药耐药相关ABC蛋白存在依赖ATP供能的共性，选择糖酵解第一限速酶HK-2为靶标研究肿瘤MDR逆转剂是有效克服肿瘤MDR的新思路。针对这一靶标，相继已发现多个有潜在应用前景的HK-2抑制剂，如3-BrPA。但作为糖代谢关键酶，HK-2不仅对肿瘤细胞能量代谢至关重要，也密切参与正常细胞的能量代谢，这正是小分子HK-2抑制剂毒副作用明显的重要原因。因此，实现HK-2抑制剂在肿瘤组织靶向分布是决定其有否真正临床应用价值的关键。基于FAPα高度特异性表达于肿瘤间质细胞及其具有的肽链专一性内切酶活性，本课题提出: 采取FAPα酶激活式前体药策略对HK-2抑制剂代表药3-BrPA进行化学修饰，设计合成含有能被FAPα特异识别并剪切的二肽结构的酶激活式前体药物：Z-GP-3-BrPA及Z-GP-EA-BrPA，并分别通过体内外模型系统评价这一策略的有效性与可行性。

有证据表明，糖酵解第一限速酶HK-2抑制剂——3-溴丙酮酸（3-bromopyruvate, 3-BrPA）具有逆转肿瘤多药耐药性的潜在应用价值。但因HK-2密切参与机体细胞能量代谢，3-BrPA在机体内将不可避免地产生明显毒副效应。本课题基于FAPα高度特异性表达于肿瘤间质细胞及其具有的肽链专一性内切酶活性，提出采取FAPα酶激活式前体药策略对3-BrPA进行化学修饰，设计合成含有能被FAPα特异识别并剪切的二肽结构的酶激活式前体药物：Z-GP-3-BrPA及Z-GP-EA-BrPA，并分别通过体内外模型系统评价这一策略的有效性与可行性。然而，在前体药物Z-GP-3-BrPA及Z-GP-EA-BrPA的合成过程中，课题组却遇到始料未及且无法克服的障碍。虽然尝试多种技术方案与合成路线，但终因该两个化合物均存在本质上的极不稳定性而未能达到预期目标。尽管如此，通过该课题的实施，课题组探明了导致Z-GP-3-BrPA及Z-GP-EA-BrPA合成研究失败的真正原因及内在机制，为后续相关研究提供了有价值的负面经验。与此同时，课题组不仅首次成功构建FAPα真核表达载体以及系列FAPα阳性工程细胞和模型动物，为FAPα酶激活式前体药物的药效学研究提供了必需的通用实验工具；还对3-BrPA逆转肿瘤多药耐药特点及机制有了更为深入的认识。. 通过该课题实施，培养了博士研究生2名，硕士研究生8名，已发表相关学术论文9篇，SCI收录2篇。