PPARγ/ FSP27介导的脂肪生成/储存惯性失衡在追赶生长胰岛素抵抗形成中的作用

发展中国家胰岛素抵抗相关疾病急剧蔓延，追赶生长可能是其重要原因。追赶生长主要特征为内脏脂肪堆积、脂质异位沉积和胰岛素抵抗，但其内在联系和形成机制尚不明确。追赶生长本质为热卡限制后恢复饮食。研究提示，热卡限制时脂肪生成能力增强（仅内脏脂肪，皮下脂肪不变）、储存能力降低，且这种失衡在恢复饮食后仍惯性延续。由此我们假设：热卡限制所致脂肪生成/储存能力的失衡，惯性延续到恢复饮食后，是营养供给充足条件下导致内脏脂肪堆积、脂质外溢和脂肪细胞凋亡，进而导致胰岛素抵抗的根结。本课题拟动态观察追赶生长脂肪生成/储存能力变化；体外和体内水平模拟及纠正追赶生长脂肪细胞PPARγ/ FSP27表达失衡，观察其对脂肪生成/储存、脂质外溢、脂肪细胞凋亡和胰岛素敏感性的影响，据此阐明PPARγ/ FSP27表达异常介导的脂肪生成/储存惯性失衡在追赶生长胰岛素抵抗形成中的作用及机制，为胰岛素抵抗相关疾病防治提供新思路。

追赶生长是发展中国家胰岛素抵抗疾病（如2型糖尿病）发生的重要原因。追赶生长主要表现为内脏脂肪优先追赶生长、脂质异位沉积和胰岛素抵抗。本课题组前期研究证明内脏脂肪优先追赶生长及后续的脂肪异位沉积是追赶生长个体代谢紊乱的重要启动因素。我们推测内脏脂肪生成/储存能力失衡可能是导致追赶生长中脂质外溢的关键。研究目的：研究追赶生长动物内脏脂肪生成/储存能力、脂质外溢和脂肪细胞凋亡及其调节机制，探讨内脏脂肪生成/储存能力失衡在追赶生长胰岛素抵抗形成中的作用。研究结果：⑴追赶生长大鼠表现为明显的内脏脂肪追赶生长，并与脂质外溢及胰岛素抵抗伴随发生。⑵热卡限制上调追赶生长大鼠内脏脂肪生成主效因子PPARγ表达，但脂滴相关蛋白FSP27和perilipin表达降低，脂肪细胞直径减小；恢复正常饮食后，内脏脂肪PPARγ表达持续上调，而FSP27和perilipin表达不能相应上调，脂肪细胞直径也未能相应增大。⑶追赶生长动物恢复饮食后，caspase-3激活，脂肪细胞凋亡逐渐增加。⑷热卡限制抑制追赶生长大鼠NLRP3炎性体表达，饮食恢复后NLRP3仍持续在较低水平。上述研究结果得出如下结论：⑴追赶生长动物表现为明显的内脏脂肪生成/储存能力失衡。⑵追赶生长动物内脏脂肪生成/储存能力失衡，脂肪生成过多而储存不足，导致脂质外溢，细胞凋亡增加，进而导致胰岛素抵抗。⑶PPARγ/ FSP27 表达失衡介导的内脏脂肪生成/储存惯性失衡是追赶生长胰岛素抵抗形成的重要机制。⑷NLRP3炎性体可能在追赶生长致PPARγ改变及脂肪优先生长中起着重要作用。