调节Kupffer细胞介导炎症通路改善追赶生长所致胰岛素抵抗

追赶生长导致胰岛素抵抗的啮齿动物较单纯高脂喂养者全身和肝脏胰岛素抵抗和代谢紊乱发生更早更重。同时追赶生长动物Kupffer细胞激活，循环和肝脏炎症因子水平升高，肝脏TLR4表达和NF-κB活化水平增高；去除Kupffer细胞可以减轻其全身和肝脏炎症反应和胰岛素抵抗，表明Kupffer细胞介导的炎症通路参与追赶生长所致胰岛素抵抗的发生，Kupffer细胞活化可能由TLR4介导。本研究通过观察TLR４基因突变小鼠追赶生长过程和对追赶生长致胰岛素抵抗模型小鼠靶向Kupffer细胞导入TLR4反义寡核苷酸以探索TLR4在追赶生长时激活Kupffer细胞及导致胰岛素抵抗中的作用。另一方面，对追赶生长所致胰岛素抵抗小鼠靶向Kupffer细胞分别导入NF-κB和AP-1诱捕物以特异阻断Kupffer细胞相应炎症通路，了解Kupffer细胞炎症通路在调节全身及肝脏炎症因子表达以及胰岛素敏感性中所起的作用。

追赶生长所致胰岛素抵抗作为糖尿病等代谢性疾病高发的重要危险因素正在并将在未来很长时期内影响以我国为代表的发展中国家国民的健康。肝脏作为机体糖脂代谢的枢纽，其宿主巨噬细胞（Kupffer细胞）促炎活化可能参与了追赶生长所致胰岛素抵抗的发生发展。本项目观察了追赶生长小鼠模型中Kupffer细胞活化、系统性炎症情况、胰岛素敏感性和代谢表型，并在不同层次阻断肝脏炎症通路，如氯化钆去除Kupffer细胞、使用Tlr4基因突变小鼠以及应用RNAi技术阻断Kupffer细胞介导的IKKβ/NF-κB和JNK/AP-1信号通路等，结果发现：（1）追赶生长小鼠Kupffer细胞明显活化，肝脏IKKβ/NF-κB和JNK/AP-1信号通路激活，循环及组织炎症因子（TNF-α、IL-6）水平升高；（2）出现内脏型肥胖，血脂升高，脂质异位沉积，肝脏脂肪变性，肝脏及全身胰岛素抵抗；（3）肝脏自噬（LC3-II，atg7，Beclin1）水平降低，其正调控因子AMPK活化受抑，而其负调控因子mTOR活化上升。在不同水平阻断Kupffer细胞介导的炎症通路，均可以很大程度改善肝脏和系统性炎症以及肝脏自噬，提高胰岛素敏感性。本项目明确了Kupffer细胞活化及其介导的炎症通路在追赶生长所致胰岛素抵抗发生发展中的重要地位，为开辟干预肝脏炎症信号通路改善胰岛素抵抗及相关疾病的治疗途径提供了理论基础。