基于双效FFAR1激动剂的新型糖尿病神经性疼痛药物的分子构建、活性评估及作用机制研究

Diabetic neuropathic pain (DNP) is one of the most common chronic complications of diabetes, and there is no available drug for its pathogenesis. Free fatty acid receptor 1 (FFAR1) is an attractive target in the field of diabetes. Activation of FFAR1 in pancreatic β-cells promotes insulin secretion in a glucose-dependent manner, while activation of FFAR1 in brain tissue regulates the pain system by a diverse set of mechanisms. Based on the different physiological functions of FFAR1 in different tissue, a novel dual-effect DNP drug with hypoglycemic and analgesic effects was designed to meet the clinical needs of glycemic control and analgesia in patients with DNP. Based on our previously researched FFAR1 agonists with hypoglycemic and analgesic effects, this research will be guided to improve its activity and permeability of the blood-brain barrier. Moreover, the computer-assisted drug design strategy will also be used to systematically explore its structure-activity relationship and structure-property relationship. To obtain candidates with good hypoglycemic and analgesic activities, the target compounds were evaluated for hypoglycemic and analgesic activity, hypoglycemic risk and pharmacodynamic mechanism both in vitro and in vivo. The obtained candidates were further investigated for their target specificity and addiction, metabolism pathway in vivo, long-term efficacy and safety. All of these results will promoted the understanding of theoretical basis and provided new dual-effect DNP candidates with independent intellectual property rights.

糖尿病神经性疼痛(DNP)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，目前尚无针对其发病机制的药物上市。游离脂肪酸受体1（FFAR1）是糖尿病领域热门靶标，激活胰岛中的FFAR1能以血糖依赖性方式促进胰岛素分泌，而激活脑组织中FFAR1则能以多元化的机制调控疼痛系统。该项目利用FFAR1在不同靶部位中的不同生理功能，针对DNP患者降糖和镇痛两大临床需求，设计兼具降糖和镇痛作用的新型双效DNP药物。基于前期研究中意外发现的兼备降糖及镇痛双效FFAR1激动剂1，本项目将以改善其活性及血脑屏障通透性为导向，结合计算机辅助药物设计手段，研究其构效关系及构性关系。对优选化合物分别进行降糖及镇痛活性评估、低血糖风险及体内外药效机制研究，期望获得降糖及镇痛活性俱佳的候选化合物。继而对其进行深入的靶点特异性及成瘾性、体内代谢模式、长期有效性及安全性评估，为新型双效DNP药物研制提供理论依据和有自主知识产权的候选药物。

糖尿病神经性疼痛(DNP)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，目前尚无针对其发病机制的药物上市。游离脂肪酸受体1（FFAR1）是糖尿病领域热门靶标，激活胰岛中的FFAR1能以血糖依赖性方式促进胰岛素分泌，而激活脑组织中FFAR1则能以多元化的机制调控疼痛系统。该项目利用FFAR1在不同靶部位中的不同生理功能，针对DNP患者降糖和镇痛两大临床需求，设计兼具降糖和镇痛作用的新型双效DNP药物，取得的主要成果如下：.1）苯氧乙酸类FFAR1激动剂设计、合成及药理活性研究：本部分研究主要结合计算机辅助药物设计手段，设计合成一系列苯氧乙酸类衍生物，从中优选出高活性FFAR1激动剂HWL-088，在多个动物模型中的降糖活性均远强于三期临床药物TAK-875，且对于三种经典的疼痛模型均具有较强的镇痛活性，是极具潜力的兼具降糖和镇痛双重疗效的FFAR1激动剂。.2）优选FFAR1激动剂HWL-088作用机制研究：本部分研究表明HWL-088可改善胰岛素分泌及胰岛素抵抗，并通过调控甘油三酯代谢、脂质合成、脂肪酸β氧化、氧化应激及线粒体功能等相关基因和蛋白的表达，改善糖尿病鼠的糖脂代谢、脂肪肝及胰岛β细胞功能；此外，HWL-088可与胰岛素协同促进肌肉中GLUT4转运及葡萄糖摄取，从而协同发挥降糖效果。.3）联苯杂环类FFAR1激动剂构效关系及药理机制研究：本项目在开展结构优化过程中，意外发现一系列联苯杂环类FFAR1/PPARδ双重激动剂，得到首个纳摩尔级FFA1/PPARδ双重激动剂ZLY032，机制研究表明ZLY032可通过调控胰岛素抵抗、脂质代谢、氧化应激、炎症及线粒体功能等多个途径改善ob/ob鼠脂肪肝；在MCD饮食诱导db/db小鼠模型中，ZLY032可通过脂质代谢、炎症及纤维化等多重机制改善该模型的脂肪肝及纤维化程度，从而为糖尿病合并脂肪肝的治疗提供新的研究思路，该研究得到美国知名药物化学家Yan Zhang教授在Drug Discovery Today杂志大篇幅引用报道。.本项目已优选出3个有效性及安全性均较好的临床前候选化合物，发表SCI论文8篇，申请发明专利4项，并获授权专利1项，为基于双效FFAR1激动剂的新型抗糖尿病及DNP药物打下坚实基础。