成纤维生长因子及激活素A在雄激素性秃发发病机制中的作用

Androgenic alopecia,which remains unclear in mechanism lead to heavy metal pressure to patients with its high incidence and poor treatment effect. It is known that in AGA,androgen block the Wnt signallig pathways by binding with the AR and β-catenin complex resulting in restrain hair growth;alopecia are due to the lack of Fgf and Activin leading to defect of pre-anagen in hair follicle cycle. Absence of β-catenin decrease Fgf and Activin may contribute to the failure of maintain the hair growth. However the interaction between Fgf/Activin and Wnt/β-catenin two pathways has not been reported yet in AGA. Therefore,we try to reveal the relationship and the key signals of the interaction between the Activin and Wnt/β-catenin by using cell model in order to primarily understand the pathogenesis for the purpose of finding novel targets in prevention and treatment for AGA.

雄激素性秃发（AGA）以其高发病率和低疗效给患者带来沉重的心理负担。AGA的发病机制尚未明确，已知雄激素与AR-β-catenin复合物结合后可阻断Wnt信号转导通路，抑制毛发生长；成纤维生长因子（Fgf）及激活素A (Activin)缺乏引起毛囊周期出现缺陷最终导致脱发。表皮细胞中β-catenin敲除后Fgf/Activin表达明显下降，无法形成毛囊并维持毛发生长，但在AGA发病中Fgf/Activin的作用，是否与Wnt/β-catenin者之间是否存在信号的交流，迄今未见报道。因此，我们的课题将构建雄激素性秃发细胞模型，力求首先从细胞层面对AGA的发病机制中有关Fgf/Activin与Wnt/β-catenin信号通路是否存在交联以如何发挥作用的方面进行更深层次的研究，进一步揭示AGA发病机制的信号网络，为寻找新的防治靶点提供有力依据。

雄激素性禿发（AGA）包括男性型禿发和女性型禿发，是一种雄激素依赖的、多种基因和环境因素共同作用的遗传性疾病。亚洲人中AGA发病率高达73%，现分布人群趋于年轻化。研究表明AGA患者生活质量评分接近褥疮，并高于特应性皮炎及银屑病等常见的皮肤疾病。临床上治疗AGA最有效的药物有非那雄胺和米诺地尔，但这两种药物中前者有影响男性性功能的潜在副作用，后者还会发生多毛症、接触性皮炎和低血压等不良反应。. AGA的发病涉及多条信号转导通路。首先，雄激素代谢通路是首要的促发因素，雄激素受体（AR）与双氢睾酮（DHT）结合成复合物后转至核内，活化共激活因子，启动下游基因转录和翻译，使毛发生长期变短，毛囊微小甚至萎缩。Wnt信号通路作为“第一真皮信号”参与毛囊的发育与再生，维持毛乳头细胞（hDPCs）的诱导。成纤维生长因子家族（Fgf）和TGF-β家族成员激活素A（Activin）在毛囊再生中起着关键作用，其中涉及Wnt/β-catenin信号的介导。最近研究发现，前列腺素D2（PGD2）能激活AR，并对其他毛发生长信号通路产生影响。此外，通过阅览文献发现，西替利嗪可明显增加AGA患者总毛发的密度，并降低绒毛的密度，这极大可能与PGD2的表达降低有关。.因此，课题组以盐酸左西替利嗪、DHT作为干预因素，以hDPCs为研究对象，关注PGD2对AR的影响，研究AR-Wnt/β-catenin-Fgf/Activin通路在AGA的发病中的相互作用。在本实验中，α-SMA免疫荧光和MTT提示100ng/ml盐酸左西替利嗪明显促进hDPCs增殖；通过RT-PCR发现，处理浓度低于1000ng/ml时，它明显抑制COX-2、PTGDS、GPR44、GSK3β、AR的mRNA表达，但能促进β-catenin的表达；WB及ELASA均提示盐酸左西替利嗪能降低PTGDS、pAKT、PGD2及其受体的蛋白表达。因此，我们推测盐酸左西替利嗪可通过PGD2-GPR44通路抑制AKT信号和AR的活化，激活Wnt信号，从而促进hDPCs的生长。与此同时，项目组完成了基于RNA-seq的hDPCs不同浓度梯度DHT处理下的基因差异表达研究。. 本项目的完成，有可能发现一种经济且更为安全有效、依从性更好的药物，更进一步探明AGA的致病分子机制，为AGA治疗新靶点和新药物提供实验依据。