Hp感染和LR11在糖尿病大血管病变发生发展过程中的作用

Diabetic macrovascular disease (coronary disease, cerebral vascular disease) poses a great threat to life and health in humans. Low-density lipoprotein receptor relative 11 (LR11) is highly expressed in intimal smooth muscle cells at the intima-media border in the plaque area of experimental models of atherosclerosis. The serum soluble LR11 concentration is associated with biochemical markers representing disturbed glucose metabolism and atherosclerosis risk factors, and increased in coronary heart disease, diabetes mellitus and Alzheimer disease as well. Recent researches have shown that Helicobacter pylori (Hp) infection is related to the risk of coronary disease, diabetes mellitus and cerebral vascular dementia, but there is still much controversy. Furthermore, the relationship between Hp infection and diabetes macrovascular disease is not clear either. Our previous research showed that serum soluble LR11 concentration is associated with carotid artery intima-media thickness (IMT) in type 2 diabetes mellitus, our preliminary research showed Hp infection is closely related to carotid artery IMT in the general population and tended to have relationship with type 2 diabetes mellitus. The aim of this research is to explore the roles of Helicobacter pylori infection and LR11 in the pathogenesis and development of diabetic macrovascular disease, which provide new insights into prevention.

糖尿病大血管病变(冠心病、脑血管病)严重威胁人们的生命和健康。低密度脂蛋白受体11(Low-density lipoprotein receptor relative 11，LR11) 在动脉硬化动物模型动脉斑块内膜平滑肌细胞中表达增高，其血清水平与糖代谢紊乱的生化指标及动脉硬化危险因素相关，在冠心病、2型糖尿病及阿尔茨海默病中呈高值。最近研究显示，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染与冠心病、糖尿病及脑血管性痴呆危险有关，但目前尚存很多争议，与糖尿病大血管病变的关系也不清楚。本课题组的前期研究发现血清可溶性LR11水平与2型糖尿病及其颈动脉内膜中层厚度相关，预试验发现Hp感染与一般人群的颈动脉内膜中层厚度密切相关，与2型糖尿病颈动脉内膜中层厚度有相关趋势。本课题拟探讨Hp感染和LR11在糖尿病大血管病变发生发展过程中的作用，为防治糖尿病大血管病变提供新思路。

目的: 探讨Hp感染和LR11在糖尿病大血管病变发生发展过程中的作用。方法: 临床研究1，2型糖尿病组和健康对照组根据有无Hp感染分组，并进行年龄分层（40-49岁、50-59岁）。临床研究2，2型糖尿病组根据有无Hp感染和颈动脉内膜增厚分组，并进行年龄分层（40-49岁、50-64岁）。临床研究探讨Hp感染与LR11、差异蛋白、颈动脉IMT、炎症因子等因素的相关性。细胞研究，体外培养2型糖尿病患者大动脉内皮细胞(D-HAEC)和HP菌株，加入不同浓度幽门螺杆菌外膜泡（HP-OMVs），探讨HP-OMVs对D-HAEC的LR11及动脉硬化危险因子表达水平的影响。结果: 临床研究1，40-49岁间HP感染对右侧颈动脉IMT增厚有影响，50-59岁间未见影响，去除年龄因素，数据分析示右侧颈动脉IMT与HP感染、SBP、DBP、IL-1显著相关，IL-1水平与HP感染显著相关，多因素分析示HP感染是右侧颈动脉IMT增厚的独立危险因素。临床研究2，蛋白组学分析发现40-49岁组2型糖尿病患者中Eotaxin、CCL28、IL18、IL12、IL1b、MCP1、Resistin、Syndecan 4、TIM 1、G.CSF、TNF-RII、IL6在Hp感染组显著增高，这些因子在颈动脉IMT增厚和大血管病变发生发展过程中起到重要的作用。在50-64岁组2型糖尿病患者中，HCC4、HVEM、ENA78、PARC、GRO、FABP2、TRAILR1、IGFBP5在Hp感染组显著增高，这些因子可能在颈动脉IMT增厚和大血管病变发生发展过程中起到重要的作用。年龄因素也许是在颈动脉增厚和大血管病变发生发展过程中两组差异蛋白不同的原因蛋白组学分析中得到的差异蛋白的作用机制有待后续研究确证。细胞研究，HP组的LR11、IL-1β、IL-6、MCP-1、TNF-α及VCAM-1的表达水平显著升高(p＜0.05)，多因素分析示LR11与IL-1β、IL-6、VCAM-1有显著相关性(r=0.967，0.733，0.683)，多元逐步回归分析示LR11与IL-1β最密切相关(B=0.046，t=7.064，p＜0.001)。.综上述，2型糖尿病患者Hp感染与颈动脉IMT有显著的相关性，LR11、差异蛋白、炎症因子在糖尿病大血管病变的发生发展中可能起到重要的作用。治疗HP感染有助于防治2型糖尿病患者