ATM基因在糖尿病大血管病变防治中的作用机制研究

Diabetic macrovascular complication, which is characterized by atherosclerosis, is now the chief cause of death of diabetes. Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) gene is an important DNA repair gene. ATM knockout mice was reported to have more severe atheroslcerosis. Our previous work indicated that upregulation of ATM gene may be protective to atherosclerosis especially in patients with diabetes, while molecular mechanism remained unclear. In the current project, two tissue specific overexpression mice of ATM gene are to be induced to diabetic atherosclerostic LDLR-/- mice together with 2 different ATM activators (chloroquine and trichostatin A). Metabolic parameters, atherosclerostic plaque, oxidative stress, DNA damage, and ATM-JNK/p53 pathway are to be measured to determine the role and its potential mechanism of ATM gene in atherosclerostic mice with diabetes.

糖尿病大血管病变以动脉粥样硬化为主要病理改变，是目前糖尿病患者死亡的首要原因。ATM基因(Ataxia-telangiectasia mutated)是重要的DNA修复相关基因，文献报道ATM敲除可加重小鼠动脉硬化程度。而我们在前期研究中则提示ATM基因的表达上调可能对糖尿病患者动脉粥样硬化有潜在的保护作用，但其分子机理目前尚不清楚。本研究拟通过构建ATM巨噬细胞、血管平滑肌细胞特异性过表达转基因小鼠、使用氯喹和曲古霉素A（Trichostatin A，TSA）2种ATM激活剂干预等不同的方式，在LDLR-/-糖尿病动脉硬化模型小鼠中，检测基于ATM不同方式的干预对动脉硬化小鼠的代谢指标、动脉硬化情况、氧化应激、DNA损伤水平及ATM-JNK/p53信号通路的影响，试图阐明ATM基因在糖尿病大血管病变形成中的作用及其潜在分子机制，并为进一步促使基于ATM基因向临床应用转化奠定基础。

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是糖尿病最重要的致死原因。研究者在前期研究中发现DNA修复基因ATM上调相关突变在糖尿病患者中与ASCVD风险降低有关。本研究中，研究者采用apoE-/-小鼠构建动脉粥样硬化模型，进一步证实ATM激活剂氯喹具有显著的ATM依赖性的抗动脉粥样硬化作用，并能显著上调小鼠脾脏调节性T细胞，促进CD4+T细胞向调节性T细胞分化。氯喹对调节性T细胞的调控可能是氯喹治疗动脉粥样硬化的潜在机制。而氯喹及其衍生物的抗动脉粥样硬化作用在基于人群研究的系统评价中也得到证实。本研究提示氯喹及其衍生物可能成为今后动脉粥样硬化治疗的潜在药物，而ATM基因和调节性T细胞可能成为动脉粥样硬化性疾病防治的治疗靶点。