基于出生队列研究孕期全氟化物暴露影响婴幼儿生长发育的健康风险及分子机制

Perfluorinated compounds (PFCs) were widespread new persistent organic pollutants in environment. Our pilot survey from Laizhou Wan (Bay) Birth Cohort study in Shandong, China (LWBC) indicated that the detection rates of PFCs in maternal and cord blood were very high, and particularly PFOA levels were ten times higher than those reported in developed countries. It is urgent to research the health risks and mechanism of prenatal PFCs exposure and provide prevention suggestions in this high PFCs exposure area. Based on established LWBC, we will analyze the pattern and level of PFCs exposure, and demonstrate its relationship with infants' growth. Using environmental sampling to calculate estimated daily intake (EDI) from drink water, food, and indoor dust for pregnant women and infants, and to find out potentially significant sources of exposure. In addition, using point of departure (POD) as reference dose recently provided by EPA to calculate hazard quotient (HQ) hazard index (HI) respectively to evaluate the health risks for infants from individual and combined PFCs exposures, and prevention strategies will be provided. In addition, glucocorticoid exposure is a major player in developmental programming, and relies on placental 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11β-HSD2) activity, which is regulated by gene DNA methylation. Combined with both human samples and in vitro cultured placenta syncytiotrophoblast to test that whether PFCs affect glucocorticoid metabolization through up-regulating 11β-HSD2 gene DNA methylation, and then influence the growth of infants. Our study will contribute to protecting the susceptible population and developing limit standards in PFCs application.

全氟化合物（PFCs）为环境中普遍存在的新型持久性有机污染物。预调查发现，山东莱州湾出生队列（LWBC）孕妇和胎儿体内PFCs不仅检出率高且暴露水平比发达国家高数十倍。研究其人群高PFCs暴露的来源、健康风险及机制，并针对性提出预防措施十分迫切。本项目将依托LWBC，明确目前PFCs暴露水平对婴幼儿生长发育的影响；通过环境采样计算孕妇和婴幼儿分别从水、食物、灰尘的每日估计摄入量（EDI）进行溯源；以EPA最新推荐的基点（POD）为参考剂量，分别计算危害商（HQ）和危害指数（HI）分析单一及累积PFCs暴露的健康风险；综合提出针对预防策略。另外，已知糖皮质代谢与生长发育关系密切并依赖合体滋养细胞的11β-HSD2完成，本研究以11β-HSD2表观遗传学改变为切入点, 结合人群和体外合体滋养层细胞实验探讨PFCs影响生长发育的作用机制。本研究将为保护我国易感人群和PFCs限量标准制定做出贡献。

全氟化合物（PFAS）为环境中普遍存在的新型持久性有机污染物。本项目依托LWBC，以及上海优生儿童出生队列（SBC）开展研究，随访儿童出生后多时点生长发育，研究孕妇PFAS暴露水平及对婴幼儿生长发育的影响，高污染地区研究人群PFAS暴露来源及健康风险，以及以11β-HSD2为切入点进行机制探讨。研究主要结果：LWBC孕妇普遍暴露于较高浓度PFAS，其中PFOA远高于国内外相关研究报道。项目针对婴幼儿生长发育开展系列研究，结果提示孕期PFAS暴露与出生体重下降相关，并与多时.点的年龄别身长和BMI相关，并影响其生长轨迹的变化，且存在潜在性别差异，提示孕期PFAS暴露对儿童生长发育影响是复杂的过程，值得进一步关注其远期效应。我们采集LWBC所在地区的环境样本：灰尘、食物、饮用水，以及母乳。结果发现，饮食是母亲长链PFAS暴露的最主要来源，但短链PFAS如PFBS、PFHxS、PFHpA的主要来源可能不是来自食物，而是室内灰尘、饮水和空气。根据母亲PFOA的浓度计算得到的7.3％HQ的数值超过阈值1，提示有潜在健康风险。此外，我们进一步从胎盘中糖皮质关键代谢酶—11β-HSD2探索PFAS影响出生结局的可能作用机制，研究发现随着孕期 PFAS暴露水平的升高，胎盘HSD11B基因启动子区甲基化水平逐渐降低，但11β-HSD2 蛋白的表达逐渐受到抑制。本研究并未发现HSD11B基因启动子区甲基化水平和胎盘11β-HSD2 的蛋白水平与新生儿出生结局之间存在显著关联，也未发现其在孕期PFAS暴露对新生儿出生体重影响中存在显著中介作用。课题组取人胎盘分离培养原代滋养层细胞，采用PFOA剂量染毒，但并未发现11β-HSD2的RNA和蛋白水平的明显改变，但是我们观察到PFOS可以剂量依赖性的抑制胎盘合体滋养细胞11β-HSD2的表达和酶活性，提示PFOS也可以干扰胎盘的糖皮质激素屏障，目前作用机制还有待进一步完善。本项目研究了孕期PFAS暴露对婴幼儿生长发育的影响及作用机制，以及高污染地区的PFAS暴露来源，并进行健康风险评价，为保护当地易感人群提供重要的研究依据。