印记基因检测及基于印记效应的疾病易感基因定位的统计方法研究

遗传印记是一种非孟德尔遗传现象。若印记效应确实存在，则在质量与数量性状的连锁分析与关联分析中忽略印记效应的影响就会导致疾病位点的定位不精确，甚者更可能导致错误的结果。目前已经有一些基于单位点分析与单倍型分析的方法检验印记基因与定位疾病位点。然而，始终存在以下尚未解决的重要而且现实的问题：当亲代基因型数据缺失与其自身的基因型有关时如何检验印记基因？当数量性状值不服从正态分布时如何检测印记基因与定位疾病位点？当Hardy-Weinberg平衡律不成立时如何进行单倍型推断？因此，本项目将建立亲代基因型缺失与其自身的基因型有关时仍然有效的印记基因检测方法；建立对数量性状值的分布不作任何假设时印记基因的检测方法；提出印记效应存在时数量性状易感基因的定位方法；提出Hardy-Weinberg平衡律不成立时单倍型的推断方法，以期攻克上述难题，为遗传流行病学中定位疾病位点提供理论上的支持和实用的统计工具。

遗传印记是一种非孟德尔遗传现象。若遗传印记效应确实存在，则在质量性状与数量性状位点上的关联分析中忽略印记效应的影响就会导致疾病位点的定位不精确，甚者更可能导致错误的结果。本项目的研究目的如下：探讨定位疾病基因之前如何鉴定基因的印记效应，探讨如何将遗传印记效应的信息合并到关联分析之中去，以提高其检验效能。本项目取得了如下创新性成果，提出基于核心家庭数据与家系数据的数量性状位点上印记基因检测方法，合并核心家庭中正常小孩信息的质量性状位点上印记效应检测方法，具有遗传印记效应时基于核心家庭数据与家系数据的质量性状与数量性状位点上易感基因定位方法，基于群体数据的数量性状位点上稳健的二阶段全基因组关联分析方法，Hardy-Weinberg平衡律（HWE）不成立时的单倍型推断方法及基于单倍型推断的HWE是否成立的检验方法。以上成果均是首次报道，将其开发成为R语言软件，为遗传流行病学中更加精准地定位疾病位点提供了理论上的支持和实用的统计工具。将这些软件运用到美国Framingham心血管疾病与类风湿关节炎家系基因型数据，结果如下：第3条染色体上的rs9852580、rs9842773位点与舒张压相关联（P值分别为0.0000217、0.0000311）；第2条染色体上的rs6761501位点、第8条染色体上的rs9314518位点、第14条染色体上的rs12896399、rs17827087位点与收缩压相关联（P值分别为0.0000656、0.0000271、0.0000042、0.0000412）；第8条染色体上的snp520297位点与类风湿关节炎相关联（P值小于0.00001）；第15条染色体上的第7个单倍型区域（包含6个位点：rs347117、rs383902、rs395601、rs387812、rs347115、rs610877）与类风湿关节炎相关联（P值为0.000236）。