X伴性遗传病印记效应检测及其关联分析的统计方法研究

It was reported that many complex traits are associated with X-linked genetic variants in the literature. Currently, there have been several methods to map the disease alleles on the X chromosome. However, development of methods for detecting association with X-linked markers has lagged behind that for autosomal markers. Nowadays, there are still the following important and practical issues, which have not been solved. Firstly, when Hardy-Weinberg equilibrium (HWE) does not hold, how to estimate the allele frequencies on the X chromosome? Secondly, genetic imprinting is a natural phenomenon that does not follow the pattern of traditional Mendelian genetics. Note that if it is sure that the imprinting effects are present, then ignoring the information on imprinting in association analysis may cause the inflated type I error rates. Hence, how to detect the imprinting effects on the X chromosome and how to incorporate the imprinting into association study so as to improve its test power? Thirdly, for very large genotype and phenotype data sets, how to look for a more efficient resampling-based Monte Carlo simulation method in genetic epidemiology? Thus, in this project, we will first propose the estimation method of allele frequencies on the X chromosome when HWE is violated in the population under study and accordingly develop a likelihood ratio test to test for HWE. Next, we will suggest several methods to detect imprinting effects and then to carry out association analysis by incorporating imprinting on the X chromosome. Finally, we will find a valid resampling-based Monte Carlo method in estimating the type I error rate and test power of a test under study, which has less root mean squared error, less bias and much less computing time than other existing resampling-based methods. As such, we hope that the issues considered in this project provide theoretical support and useful statistical tools for genetic epidemiology.

很多遗传病跟X连锁突变基因相关联，虽然已有一些方法定位X染色体上的致病基因，但较之常染色体上的研究却滞后很多，始终存在以下未解决的重要且现实的问题：当Hardy-Weinberg平衡律（HWE）不成立时如何估计X染色体上的基因频率？遗传印记是一种非孟德尔遗传现象，在关联分析中忽略其影响就会导致疾病位点的定位不精确，甚者导致错误结果，那么在X染色体上如何检测印记效应？如何将印记效应的信息合并到关联分析之中以提高其检验效能？如何使遗传统计中Monte Carlo方法的运算速度更快和偏差更小？因此，本项目针对X染色体，将建立HWE不成立时基因频率的估计方法及HWE的似然比检验方法；建立印记效应的检测方法及定位印记基因的关联分析方法；提出一种基于重复抽样的运算速度更快、偏差与均方根误更小的Monte Carlo方法，以期攻克上述难题，为X伴性遗传病研究中定位疾病位点提供理论支持和实用统计分析工具。

很多遗传病跟X连锁突变基因相关联，虽然已有一些方法定位X染色体上的致病基因，但较之常染色体上的研究却滞后很多。另一方面，遗传印记是一种非孟德尔遗传现象，在关联分析中忽略其影响就会导致疾病位点的定位不精确，甚者导致错误的结果。本项目的研究内容如下：探讨当Hardy-Weinberg平衡律（HWE）不成立时如何估计X染色体上的基因频率，如何检测X染色体上的印记效应，如何将印记效应的信息合并到关联分析之中以提高其检验效能以及如何使遗传统计中Monte Carlo方法的运算速度更快、偏差更小。本项目取得了如下创新性成果：提出HWE不成立时X染色体上等位基因频率的估计方法以及HWE是否成立的似然比检验方法，基于核心家庭数据X染色体质量性状位点上遗传印记效应的检测方法，基于家系数据X染色体质量性状位点上遗传印记效应的检测方法，基于核心家庭数据X染色体数量性状位点上遗传印记效应的检测方法，基于重复抽样的运算速度更快、偏差与均方根误更小的Monte Carlo模拟方法，基于家系数据常染色体数量性状位点上遗传印记效应的检测方法，基于家系数据常染色体质量性状位点上合并遗传印记效应的关联分析方法，具有相关关系的灵敏度与特异度的Monte Carlo模拟方法与非正态纵向数据随机生成的Monte Carlo模拟方法。以上成果均是首次报道，将其开发成为R语言软件，为X伴性遗传病研究中更加精准地定位疾病位点提供理论上的支持和实用的统计分析工具。将这些软件运用到美国类风湿关节炎家系基因型数据与其他文献中报导的特纳氏综合征基因数据，结果如下：第6条染色体上的rs813079与rs1488318位点、第16条染色体上的rs1211375位点与类风湿关节炎相关联（P值分别为0.00000219、0.00000535、0.0000021）；与保持活性X染色体来自母亲的患者相比，保持活性X染色体来自父亲的患者的语言能力受影响程度更大（P值为0.000483）。对中国广东省等待肾移植手术晚期肾脏病患者的基因数据进行分析，结果显示：基因HLA-A*24、HLA-B*55、HLA-B*54、HLA-B*40(60)、HLA-DRB1*04与单倍型HLA-A*11-B*27-DRB1*04与晚期肾脏病的发生存在关联（P值分别为0.0003、0.0002、0.0002、0.0008、<0.0001、<0.0001）。