铁离子过载在I型酪血酸症中诱导肝脏损伤的作用及机制研究

Hereditary tyrosinemia type I (HTI) is the most severe disease of the tyrosine degradation pathway. This disease is characterized by severe, progressive liver diseases, including liver failure, chronic liver damage with a high incidence of hepatoma. However, how this disorder of tyrosine metabolism results in severe injury of liver remains a mystery. In our previous study, we observed severe iron overload with dramatically elevated hepatic and serum iron in HT1 murine model. To specifically address the role of iron overload in HT1, low iron intake were performed to reduce the iron accumulation, this diet effectively protected the liver from injury and prolongate the survival, suggesting the potential role of iron overload in liver injury of HT1. But the mechanisms remains unknown. Here, we will explore the detailed roles and mechanisms of iron overload in the HT1 and evaluate the potential applications of interfering the iron overload in HT1 by using bioinformatics, molecular biological, and animal model approach.

遗传性I型酪血酸症（Hereditary tyrosinemia type I, HT1），是酪氨酸降解途径相关疾病中，症状最为严重的一类。患者主要表现为肝脏和肾脏的损伤，然而该疾病中肝脏损伤的发生机制尚不明确。前期工作中，我们发现可诱导的I型酪血酸症小鼠模型的血液和肝脏中出现了严重的铁离子蓄积现象。已知铁离子含量过载会对细胞和组织器官产生毒害，严重时甚至会致死。为了明确HT1中铁离子过载的作用，我们对发病小鼠进行低铁饮食干预，该处理不仅可以降低小鼠肝脏和血液的铁离子浓度，还可以有效的保护小鼠的肝脏，延长小鼠寿命。因此我们推测，铁离子蓄积很有可能直接诱导了HT1的肝脏损伤，但HT1中铁离子蓄积的成因及其诱导肝脏损伤的分子机制还尚不明确。本项目拟综合利用生物信息学、分子生物学和动物学实验，明确I型酪血酸症中铁离子蓄积的生理功能，和诱导肝脏损伤的作用机制，为该疾病的治疗提供新的靶标。

遗传性 I 型酪血酸症（Hereditary tyrosinemia type I， HT1）是一类常染色体隐性疾病，因代谢酪氨酸最后一步反应中延胡索酰乙酰乙酸所需的水解酶的缺失或功能缺乏而导致。该疾病为酪氨酸代谢相关疾病中症状最为严重的一类。患者主要表现为肝脏和肾脏的损伤及衰竭，即使经过规范治疗，仍然存在肝脏慢性损伤伴随肝癌发病率的增高。然而，该疾病中肝脏损伤发生的机制还尚不明确。我们的研究主要揭示了该疾病中肝脏次生铁离子蓄积的现象及其生理功能和分子机制。我们首先利用可诱导的小鼠疾病模型，在 I 型酪血酸症的发病过程中观察到严重的铁离子代谢紊乱。为了验证该疾病中次生铁离子蓄积的生理功能，我们对发病小鼠进行低铁饮食干预，结果显示该处理可以有效的保护小鼠的肝脏，并延缓疾病的进展。此外我们还利用各种分子生物学手段揭示了该现象的潜在分子机制，结果显示Sp1/Tfr2/Hepcidin信号轴的异常下调导致了该疾病中的系统性铁离子过载。此外，我们还构建了血色素沉着病和HT1双转基因鼠，结果显示加重铁离子蓄积后，该疾病的发生发展明显加速，进一步证实了次生铁离子沉积在该疾病中的生理作用。最后，我们还进一步探索了老年痴呆及脑出血等神经系统疾病中次生铁离子蓄积诱导的细胞死亡机制及生理功能。我们的研究首先明确了 I 型酪血酸症中次生铁离子蓄积的现象，还揭示了其诱导肝脏损伤的作用机制，最后还进一步研究了神经系统疾病中的次生铁离子蓄积的现象，为这些疾病的治疗提供新的思路和分子靶标。