基于难溶性药物结构的聚合物胶束载体分子设计及其特性研究

基于药物化学结构的聚合物胶束载体分子设计，是实现聚合物胶束高载药量与生物稳定性的基础。本项目根据"相似者相溶"原理，针对含有大π键的难溶性药物结构，以壳寡糖为亲水性骨架，以具有大π键、不同结构和个数的芳香环为疏水末端，构建不同疏水基团修饰的壳寡糖胶束载体材料。以紫杉醇和羟基喜树碱作为具有大π键的难溶性药物模型，制备载药胶束。通过测定载体材料的分子参数，研究载药胶束的特性，探索聚合物胶束化学结构与载药胶束增溶特性之间的内在规律性，为难溶性药物聚合物胶束的载体分子结构设计提供理论基础。

提高难溶性抗肿瘤药物的生物利用度是现有难溶性抗肿瘤药物需要解决的重要课题之一。聚合物胶束/纳米粒是用于控缓释、靶向给药的一项新剂型和新技术。本项目根据“相似者相溶”原理，针对含有大键的、以紫杉醇、阿霉素等为代表的难溶性抗癌药物化学结构，选择同样具有大键的芳香环：水杨酸、吲哚美辛等作为疏水性基团，改变疏水化合物的投料量，通过选用不同分子量的壳寡糖作为亲水骨架，构建了由不同链长、不同接枝率的一系列壳寡糖/水杨酸（吲哚美辛）载体。以核磁共振技术确定载体化学结构；三硝基苯磺酸法测定疏水基团的接枝率；以MTT比色法测定空白载体的细胞毒性。以紫杉醇、阿霉素作为具有大键的难溶性药物模型，以超声透析法制备载药纳米粒。以动态光散射法和Zeta电位测定仪考察载药纳米粒的粒径和表面电位。以高效液相法考察载药纳米粒对所载药物的体外释放性能。结果表明，按照设计的、温和的反应条件，得到的化合物确为目标产物。合成的接枝物在水中能自聚集成为纳米粒。疏水性化合物接枝愈多，壳寡糖分子量愈低，形成的纳米粒粒径愈小。壳寡糖/水杨酸纳米粒的Zeta电位均高于40mV,此特征确保其在水溶液中稳定存在，不聚集。壳寡糖/水杨酸空白载体在MCF-7细胞上的IC50为1.6mg/mL,表明该载体具有低毒、生物相容性，可作为药物载体的使用。载药纳米粒由于药物和疏水基团之间的大键的重叠作用，使得载药纳米粒的粒径和Zeta电位都低于空白纳米粒。体外释放实验表明，载药纳米粒小粒径和高载药量对加快药物释放起到主要作用。为了研究纳米粒子的微观结构和壳寡糖/水杨酸载体包裹疏水性药物形成纳米粒的机制，我们采用20ns的分子动力学模拟方法。结果表明， 壳寡糖/水杨酸纳米载体在水溶液中能够自聚、包裹疏水药物紫杉醇。我们还分析了径向分布函数和溶剂可及化表面积，结果说明纳米粒子的有很好的水溶性，从而使得壳寡糖/水杨酸纳米粒作为药物运输载体能够提高疏水药物的水溶解度。整个纳米粒子由水杨酸形成的疏水内核和壳寡糖形成的亲水骨架组成，整个载药过程的主要驱动力是范德华作用力和疏水性物质间的相互作用，当然，静电作用和氢键作用也起到了一定的帮助作用。