β-肾上腺素能受体上调MALAT1促进脑胶质瘤发生的机制研究

Glioblastoma is one of the strongest human malignant tumor with high ability of migration and invasion, which accounts for above 50% of all brain cancer. Recent studies revealed that β-adrenergic receptor (β-AR) is closely related to the occurrence and development of cancer, but the function and molecular mechanism of β-AR in glioblastoma needs to be further studied. Our previous results indicated that β-AR was high expressed in glioblastoma cells. Activation of β-AR could significantly promote proliferation of glioblastoma cells through upregulating the expression of long non-coding RNA MALAT1. Based on these results, we will further investigate the functional mechanism of β-AR in promoting glioblastoma cell growth both at the cellular level and in vivo animal xenograft models, and intend to study: 1) the molecular mechanism underlying β-AR-mediated upregulation of MALAT1; 2) the role of different subtypes of β-AR in the proliferation of glioblastoma; 3) the role of β-AR in glioblastoma development in vivo animal xenograft models. This study will provide a new theoretical basis for the glioblastoma treatment.

脑胶质瘤是增殖、迁移侵袭能力极强的恶性脑瘤，占颅内肿瘤的50%以上。研究发现，β-肾上腺素能受体（β-AR）与肿瘤的发生发展密切相关，但它在脑胶质瘤中的作用及分子机制仍有待进一步研究。本课题前期实验结果显示，脑胶质瘤细胞高表达β-AR，并且首次发现激活β-AR后可上调长链非编码RNA MALAT1，进而促进脑胶质瘤细胞增殖。基于上述结果，本项目将在细胞水平和体内动物模型上揭示β-AR在促进脑胶质瘤发生过程中的精细分子机制，深入研究：1）β-AR上调MALAT1过程中的相关信号机制；2）明确β-AR各亚型对脑胶质瘤增殖的作用；3）体内动物模型验证β-AR在脑胶质瘤发生中的作用。本研究有助于为脑胶质瘤的治疗提供新的理论基础。

脑胶质瘤占颅内肿瘤的50％以上，其侵袭性强，术后复发快，死亡率高，是神经外科最棘手的恶性肿瘤之一。分子靶向治疗是近年来的研究热点，具有作用靶点明确、安全性高和毒副作用小等优点，超过50%的临床用药以及正在研发的药物靶点都来源于GPCR，β-肾上腺素能受体（β-adrenergic receptor，β-AR）作为GPCR超家族的重要成员之一，其广泛表达于多种肿瘤组织中，与肿瘤发生发展密切相关。有研究提示β-AR与星形胶质瘤发生有关，但是β-AR调控脑胶质瘤发生的相关机制研究得并不多。因此，本项目主要在细胞水平和体内动物模型上揭示β-AR在促进脑胶质瘤发生过程中的精细分子机制，研究结果如下：1）在脑胶质瘤细胞U251-MG和U373-MG中，β1-AR和β2-AR都有明显表达，而且β2-AR的mRNA表达水平明显高于β1-AR；2）β-AR的特异性激动剂ISO可明显促进脑胶质瘤细胞的增殖，并呈浓度依赖性和时间相关性；3）β-AR通过上调lncRNA MALAT1促进脑胶质瘤细胞的增殖；4）机制分析：β-AR激活后通过ERK1/2/CREB信号通路调控脑胶质瘤细胞增殖，并且干扰MALAT1的表达能明显抑制β-AR对ERK1/2/CREB信号通路的激活；5）与Cont组小鼠相比，慢性应激组小鼠的肿瘤增长明显，而加入β-AR特异性激抑制剂Pro后能明显抑制应激导致的促瘤作用，这暗示应激可能会通过激活β-AR促进肿瘤的增殖。此外，在体内MALAT1也参与了β-AR对脑瘤的生长调控，体内外ERK1/2和CREB磷酸化蛋白的变化趋势基本一致。综上，我们结果表明，β-AR在体内外可通过上调lncRNA MALAT1来调控ERK1/2/CREB信号通路进而促进脑胶质瘤的增殖。这也为临床治疗脑胶质瘤提供了潜在的分子作用靶点和重要的实验依据。