钙调蛋白激酶II参与长期记忆再巩固的分子和细胞机制

记忆提取的过程使已巩固的记忆再度处于易变的不稳定状态,许多干扰可引起记忆障碍.需经过记忆再巩固使之存留,记忆再巩固被认为长期记忆动态变化的一个重要组成部分.临床上也试图利用记忆再巩固机制治疗创伤后应激综合症和药物成瘾. 研究记忆再巩固的分子及细胞机制, 了解干扰再巩固对大脑及行为的影响, 对于开发药物靶子用于消除特定的记忆都是极其重要的.本项目将利用alphaCaMKIIF89G转基因小鼠, 通过蛋白组学、组织形态学、离体脑片及活体电生理记录和整体动物行为学技术, 重点研究alphaCaMKII在前脑的过量表达, 对记忆再巩固所引起的突触结构改变的影响, 前脑NMDAR-CaMKII介导的场电位及LTP的动态特征以及对前脑（包括海马回和杏仁核）相关的记忆的影响. 通过这些研究, 进一步了解记忆再巩固的分子和细胞机制.

长期记忆处于一个动态变化的状态。记忆被提取或被激活后，将变得不稳定，需要在巩固过程。但目前对长期记忆再巩固的分子机制的了解非常有限。利用蛋白敲除技术，通过改变记忆不同时段aCaMKII蛋白的活性，我们发现CaMKII的活性在记忆再巩固过程中起到重要的作用。如果在长期记忆记忆提取后10分钟内立刻上调aCaMKII蛋白的活性，我们发现小鼠的激活后长期记忆，包括情景恐惧记忆和听觉恐惧记忆均明显受损，说明aCaMKII蛋白活性在记忆再巩固过程的作用存在一个重要的时间窗口。同时上调aCaMKII蛋白的活性影响长期记忆的再巩固具有很强的特异性。只有被提取的记忆，才会受上调aCaMKII蛋白的活性影响，而未被提取的记忆仍是完整的。此外，我们发现长期记忆的再巩固受CaMKII蛋白活性的影响可能与记忆痕迹的消失相关，没有观察到记忆自发恢复的现象。我们还进一步发现在长期记忆再巩固阶段，前脑蛋白泛素化水平明显增加，而转基因小鼠的前脑蛋白泛素化水平相对于对照组增加更为明显。同时，我们还观察到在记忆再巩固阶段，一些突触后膜的结构蛋白，如GRIP1的泛素化水平明显增加，并引起这些蛋白的降解。而在海马CA1区域局部给与蛋白酶体抑制剂后，我们发现蛋白酶体抑制剂完全抵消了上调aCaMKII蛋白活性的对长期记忆的再巩固的影响。因此，我们提出了在记忆再巩固阶段，参与记忆痕迹的神经环路首先需要经过aCaMKII介导的蛋白泛素化，从而引起相关蛋白的降解，造成记忆痕迹的弱化以利于已提取的记忆痕迹的重组，包括新的信息整合入原来的记忆痕迹。.为探索利用记忆再巩固理论对人类记忆进行修饰的可能性，我们利用人类被试，开展了图像与定位联合记忆的再巩固研究。与小鼠的研究结果相似，我们发现此类记忆的提取也诱导了一个记忆再巩固的过程。在这个过程中能对记忆进行修饰，例如新的记忆获取能破环被提取的记忆痕迹。同时我们发现，起干扰作用的新记忆必须与旧的记忆有一定的相似性。我们进一步发现，记忆提取后的再巩固阶段也存在一个重要的时间窗口。与小鼠实验结果类似，记忆提取后20分钟内，被提取的记忆可被修饰；而记忆提取20分钟后，被提取的记忆则相对稳定。而被干扰的记忆在2个月内没有观察到自发恢复的现象。我们的心理物理实验研究结果表明，可以利用记忆再巩固的时间窗对记忆进行修饰，这为治疗创伤后应激综合症、毒瘾等疾病提供了可能的心理干预途径。