脯氨酰顺反异构酶Pin1在皮肤干细胞以及在皮肤早衰中的功能研究

Skin is the barrier protecting animals from water loss and pathogens infection. Skin is a rapidly regenerating epithelial tissue whose maintenance is balanced by the continuous proliferation and differentiation of epidermal stem cells (or basal cells). Aged skin became thin, with loss of elasticity, decreased metabolic activity and cells turn over, and slowed wound healing. The prolyl isomerase Pin1 regulates many aspects of life processes through isomerizing its substrates. We have found that Pin1 straight knockout mice exhibit premature aging and skin atrophy, and expression level of Pin1 closely correlates with skin growth, wound healing and aging. To further investigate Pin1 functions in skin, we will examine skin development,aging and wound healing in mice models with Pin1 conditional knockout and overexpression in epidermis. Furthermore, we will investigate how Pin1 impacts on maintenance, proliferation, differentiation and migration of skin epidermal stem cells. At last, we will test the hypothesis that Pin1 regulates skin functions via its interacting protein beta-catenin. Through these systematic studies, we will reveal mechanism of how Pin1 functions in skin, and might find novel clinical strategies for treating deep burn and wound, and preventing skin from premature aging.

皮肤具有保护机体和保水的屏障功能，它的快速更新有赖于表皮干细胞不断的增殖和分化。皮肤随着时间的推移逐渐衰老：更新代谢下降，皮肤变薄、松弛，伤口修复能力下降等。脯氨酰顺反异构酶Pin1通过改变底物蛋白质的构象调节生命活动的诸多功能。我们的前期工作发现Pin1全身敲除小鼠显示出机体早衰和皮肤萎缩的症状，Pin1的表达与皮肤的生长、伤口修复和衰老密切相关。为了深入阐述Pin1的功能，我们拟用皮肤表皮特异的Pin1敲除和过表达小鼠，在组织水平上观察Pin1对皮肤发育、衰老以及伤口愈合功能的影响，研究它对皮肤干细胞维持、增殖、分化以及迁移的作用，并进一步从分子水平上探讨Pin1通过其相互作用蛋白beta-catenin调控皮肤干细胞和皮肤功能的机理。通过对Pin1的系统研究，我们将更深入揭示Pin1在皮肤更新代谢中的作用及机制,并可能为临床上创伤和深度烧伤的治疗，以及预防和延缓皮肤早衰提供新的思路。

异构酶Pin1通过改变底物蛋白中磷酸化的Ser/Thr-Pro的构象，调控各种细胞功能，但是它在皮肤的功能尚未有人进行深入研究。我们利用皮肤组织特异性敲除Pin1的小鼠，从组织、细胞和分子水平对Pin1在皮肤中的功能进行了深入的研究。我们的研究发现，在正常生理条件下，Pin1在皮肤基底干细胞中富集表达，Pin1在皮肤中敲除后降低了皮肤干细胞的增殖和干性，但是不影响皮肤干细胞的分化和皮肤结构；我们还发现，在应激条件下，Pin1敲减的皮肤细胞更容易死亡。在病理条件下也即在皮肤癌中，Pin1发挥着重要的作用。Pin1敲减会影响皮肤癌细胞的裸鼠皮下致瘤能力。Pin1敲除后的小鼠几乎不能诱导出皮肤癌。用Pin1特异性抑制剂，无论全身给药还是局部涂布，都能很好地抑制皮肤癌的生长。进一步地，在分子机理上，我们发现Pin1可以特异地与死亡调控因子PGAM5相互作用，Pin1可能通过该分子调控细胞对外界应激压力的反应。总之，我们发现了Pin1在皮肤干细胞以及在皮肤癌中的重要功能，这些新的发现为皮肤相关疾病的治疗提供了新的思路。