MK2调控多发性骨髓瘤细胞增殖、耐药和迁移侵袭作用及机制研究

Multiple myeloma is an incurable plasma cell malignancy. Patients with MM typically respond to initial treatment, but a majority will ultimately relapse. Therefore, seeking for novel target on MM proliferation and drug-resistance is one of the most important mission for MM research. Through microarray analysis, we found that MK2 increased in MM samples compared to normal plasma control cells. Meanwhile, BUB1B expression enriched in relapse MM samples relative to newly-diagnosed samples. Importantly, patients with high expression of MK2 were associated with poor survival. Preliminary study showed elevated MK2 induced MM proliferation, drug-resistance, metastasis and invasion. In this study, we plan to utilize MM primary samples, MM cell lines, 5TGM1 and BCL2/IL6 transgenic mouse models and employ PET/CT image, RNA sequencing, proteomics, immunohistochemistry staining, CRISPR technics to explore the chromosomal instability, drug-resistant, clonogenic characteristics of MK2 in vitro and in vivo, verify its role on MM diagnosis and pharmacological target and clarify the mechanism. Summarily, our study aims to provide strong theoretical and clinical support for MM diagnosis and therapy.

多发性骨髓瘤（MM）是不可治愈的浆细胞恶性肿瘤，大部分MM患者病症在治疗初期获得完全缓解，但随后出现耐药性并复发而最终死于MM。因此，开发新的治疗靶标和药物是目前MM研究重点。运用基因芯片，本课题组发现MK2基因在MM细胞中表达高于正常浆细胞，高表达MK2患者生存率显著降低。初步研究结果显示MK2引发MM细胞增殖、耐药和迁移侵袭。本项目拟运用CRISPR技术调控MK2在MM细胞中表达，研究其体外引发MM增殖、耐药和迁移侵袭等作用；通过活体显微镜技术、5TGM1、BCL2/IL6转基因小鼠模型结合过继性B细胞技术在体内确定MK2上述功能；应用免疫共沉淀、点突变、蛋白组学、RNA测序等技术阐明其作用机制，验证其作为MM标志物及药物靶点可行性。本课题拟为MM治疗提供新的诊断工具、药物靶点及治疗手段。

多发性骨髓瘤是无法治愈的浆细胞恶性肿瘤。MM患者通常对初始治疗有反应，但大多数最终会复发。因此，寻找有关MM增殖和耐药性的新目标是MM研究的最重要任务之一。本研究首先通过基因表达谱（GEP）和基于阵列的比较基因组杂交（aCGH）两项技术分析MM患者MAPKAPK2（MK2）的表达，结果显示与正常对照组相比，MM细胞中MK2的DNA和mRNA表达水平显著升高，并且其高表达与MM患者不良预后相关。通过MTT测定、蛋白质印迹和流式细胞术研究MK2在MM中的功能，结果表明MK2对MM细胞的增殖和耐药具有明显的促进作用。进一步研究证明MK2抑制剂IV对MM生长和耐药性具有显著抑制作用，而且体内实验研究显示其可提高模型小鼠存活率。此外，MK2抑制剂IV和主要的MM治疗药物（包括硼替佐米，阿霉素或地塞米松）的联合应用可进一步增强抑制MM细胞增殖的疗效。综上所述，本研究表明MK2可能是MM增殖和耐药性的新靶标，靶向MK2可能为MM提供新的治疗策略。