BMK1信号通路在胶质瘤干细胞中作用及分子机制的研究

Cancer stem cells play a central role in the tumorgenesis. Based on cancer stem cell hypothesis, it's essential to remove the cancer stem cell to cure cancer. However, we are still short of effective chemo targeting cancer stem cells. The data of my pilot experiment indcated that BMK1 inhibitor, XMD8-92,significantly impaired CD133 (a surface marker of cancer stem cells) and the forming of glioma neurospheres. Based on this, it is hypothsized that BMK1 plays an important role in the regulation of glioma stem cells through PML. To verify this, mouse model, gene CHIP， RT-PCR and IF (Immunofluorescence) will be carried out to evaluate the role of BMK1 in tumorgenesis. Based on the impairment of glioma stem cells by BMK1 inhibitor, this study will contribute a lot to the illumination of glioma stem cell and improvement of glioma therapy.

肿瘤干细胞被认为在肿瘤的致病中起着至关重要的作用，因此肿瘤干细胞学说认为抑制肿瘤干细胞是肿瘤治疗必不可少的过程。但是到目前为止，尚缺乏有效的化疗药物可以抑制肿瘤干细胞。申请人的预实验表明：癌症基因大有丝分裂原活化蛋白激酶1（BMK1）阻断剂XMD8-92在胶质瘤模型中可以有效地抑制干细胞表面标记CD133等的表达，同时显著降低肿瘤细胞的成球性。在此基础上，申请人提出假说- - BMK1可能在胶质瘤干细胞中起到重要作用， BMK1信号通路经由PML调节胶质瘤干细胞。为验证这一假说，我们将通过胶质肿瘤细胞系结合移植瘤小鼠模型，采用基因芯片、RT-PCR和免疫荧光等多种手段，进行癌症基因BMK1在致病机理方面的探索。本研究将从BMK1阻断剂XMD8-92在胶质瘤模型中可以有效地抑制胶质瘤干细胞这个新视点，为揭示胶质瘤干细胞的致病机制奠定基础，为胶质瘤的防治提供新思路。

癌症干细胞拥有很多与干细胞相似的特点，被认为能够造成肿瘤的发生、转移和耐药等。因此靶向癌症干细胞有望成为新一代肿瘤治疗方法，但是由于缺乏有效的药物靶点及相应的药物，所以靶向癌症干细胞治疗的发展受到了极大地妨碍。我们研究发现大有丝分裂原活化蛋白激酶1（BMK1）不但在胚胎干细胞（ES）和诱导多能细胞（iPS）中被磷酸化，而且在癌症干细胞同样被显著磷酸化。磷酸化激活的BMK1可以促进肿瘤干细胞的自我更新、增殖及肿瘤发生等干性能力。而BMK1抑制剂XMD8-92则可抑制上述肿瘤干细胞能力。通过RNA-seq和芯片分析，我们发现阻断BMK1通路可以显著提高BNIP3和BNIP3L这两个促凋亡蛋白的表达。进一步研究表明敲低BNIP3和BNIP3L可削弱BMK1抑制剂阻断肿瘤干细胞干性的能力。综上，我们的研究不仅证实BMK1在保持肿瘤干细胞干性中起到重要作用，而且表明BMK1可能是针对肿瘤干细胞的潜在药物靶点。我们的研究将为肿瘤的综合防治提供新思路，为进一步发展针对肿瘤干细胞的治疗方法提供理论和实验依据。